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3-Funktionalisierte Tetronsäuren und Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren
(2008)
- R-Kavain ist ein wirtschaftlich und pharmakologisch bedeutender Naturstoff. Eine stereoselektive Synthese lag zu Beginn dieser Arbeit nicht vor. Analog zur Synthese von Tetronsäuren aus alpha-Hydroxyestern und Ketenylidentriphenylphosphoran 11 sollte aus beta-Hydroxyester Kavain synthetisiert werden. Versuche mit beta-Hydroxyester zeigten, dass 11 an die Hydroxygruppe addiert, allerdings findet keine Wittig-Reaktion statt. Das Acylylid geht nur mit Benzaldehyd eine Wittig-Reaktion ein, nicht jedoch mit Estern. Stattdessen führt eine alpha beta Eliminierung zur Ausbildung eines Michaelsystems. Selbst durch schonende Reaktionsbedingungen in der Mikrowelle lässt sich dies nicht verhindern. Die Lewis-Säure YbTF3 unterdrückt die Eliminierung teilweise, trotzdem findet kein Ringschluß statt. Eine weitere pharmakologisch interessante Substanzklasse stellen die aus Tetronaten zugänglichen Endoperoxid-lactone dar. Die Variabilität der Seitenkette in 3-Position ist, synthetisch bedingt sehr beschränkt. Direkte 3-Alkenylierungen von Tetronsäuren sind laut Literatur nur mit aromatischen Aldehyden möglich. In der vorliegenden Arbeit gelang die 3-Alkenylierung von Tetronsäuren mit aliphatischen Aldehyden und Ketonen. Dabei werden Letztere zunächst zu ihren Pyrrolidiniumsalzen umgesetzt. Die Kondensation mit Tetronsäuren erfolgt basisch katalysiert, was einen flexiblen Zugang zu hochfunktionalisierten Furandionen ermöglicht. Die Photooxidation zu Endoperoxiden gelingt allerdings nur mit 3-Methylbut-2-yliden-Derivaten, deren 2-Wasserstoff am acidesten ist. Ein weiteres Ziel war die Synthese von Endoperoxiden, die an weitere antiplasmodische Wirkstoffe gebunden werden können. Dazu wird L-Äpfelsäure zum Furandion umgesetzt, welches in 5-Position eine TMSE-geschützte Carboxymethylen-Funktion besitzt. Bei der Photooxidation wird die Schutzgruppe allerdings unter Bildung des sehr stabilen Bislacton-Endoperoxids 1R9S-122 abgespalten. Bei pharmakologischen Tests am Tropeninstitut in Basel zeigte keines der Endoperoxide, auch die schon erfolgreich an der Charite getesteten, Wirkung gegen Plasmodium falciparum. Eine weitere Gruppe pharmakologisch interessanter Stoffe stellen 3-Acyl-Tetron- und -Tetramsäuren dar. Keine Acylierungsreaktion verträgt allerdings 5-unsubstituierter Derivate. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob 3-Bromtetronsäuren durch Stille-Kupplung mit Acylstannanen umgesetzt werden können, um einen milden Zugang zu diesen Derivaten zu erhalten. Allerdings führten entsprechende Reaktionen nicht zum Erfolg. Ein ungeklärtes Phänomen stellte die Racemisierung von Stereozentren bei der Additions-intra-Wittig-Reaktion dar. Das Stereozentrum von S-Mandelsäureestern racemisiert bei der Synthese von 5-Phenyltetronsäure-Derivaten vollständig. Verursacht wird dies von Basenspuren in 11 oder durch 11 selbst bei höheren Temperaturen. Da die Additions-Reaktion von 11 bei Raumtemperatur stattfindet, kann das chirale Esterylid isoliert und gereinigt werden. Die Wittig-Reaktion unter Ausschluss von überschüssigem 11 führt in der Mikrowelle unter Erhalt des sehr empfindlichen Stereozentrums zum 5S-5-Phenyltetronat mit einem ee von >99%, was diese Reaktion nun auch für die Synthese chiraler Naturstoffe interessant macht. Im Hinblick auf die Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren sind stereochemische Aspekte der Claisenumlagerung cinnamyl-substituierter Tetronsäuren von Interesse. Dabei kann beobachtet werden, dass Substituenten in 5-Position das Enantiomerenverhältnis in 1-Position über drei Bindungen hinweg beeinflussen. Dies führt bei Tetronsäure 5S,1RS-146 zu einem 1R/S-Diastereomeren Verhältnis von 2:3. Zur Analyse der Enantiomere wurden mehrere HPLC-Methoden mit Cyclodextrin-Phasen entwickelt. Für die Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren war, ausgehend von alpha-Hydroxycarbonsäure-m-nitrocinnamylestern, eine Domino-Additions-intra-Wittig-Reaktion mit nachfolgender Claisen-Umlagerung geplant. Allerdings waren die Ausbeuten aller Reaktionsschritte durch die Nitrogruppe bedingt sehr niedrig. Einen Ausweg bietet die Mikrowellen gestützte Veretherung von Tetronsäuren mit m-Nitrocinnamylbromid. Die Tetronsäuren sind dabei aus alpha-Hydroxycarbonsäuren über ihre Benzylester leicht zugänglich. Die Effizienz der Claisenumlagerung lässt sich durch Einsatz eines Mikrowellenprotokolls und DMF als Lösungsmittel deutlich erhöhen. Die Cyclopropanierung der vinylischen Seitenkette ist der empfindlichste Schritt der Synthese. Sie wird durch die Nitrogruppe ebenfalls beeinträchtigt, gelingt aber durch eine modifizierte Methode nach Charette et al. Im letzten schritt wird die Nitrogruppe reduziert und sulfoniert, wobei letztere Reaktion ohne den sonst üblichen Überschuss an Base durchgeführtgeführt werden muss, da die Hydroxygruppe ansonsten zusätzlich sulfoniert wird. Erste biologische Tests der Derivate an HI-Viren zeigen moderate Aktivität, wobei vor allem Substituenten in 5-Position einen großen Einfluß zu haben scheinen.
