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Konzertierter Ansatz zur Untersuchung von Polymorphie - Experiment und Simulation
(2008)
- Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von Polymorphie und Kristallisation verschiedener organischer Moleküle. Als Techniken standen sowohl computerchemische Methoden als auch ein modernes automatisches Laborreaktorsystem zur Verfügung, welches über verschiedene Online-Sensoren und eine akurate Temperatursteuerung verfügte. Mittels einer FBRM-Sonde, welche eine zeitnahe Detektion der Keimbildung erlaubt, und einer ATR FT-IR Sonde, über die zu jedem Zeitpunkt der Kristallisation der Konzentrations- und somit auch der Überssättigungsverlauf gemessen werden konnte, war eine genaue Steuerung der Kristallisationsprozesse möglich. Unter Verwendung des beschriebenen Laborreaktorsystems gelang es, das 175 Jahre alte Rätsel über die Polymorphie des einfachen organischen Moleküls Benzamid zu lösen. Bereits im Jahre 1832 wurde zum ersten Mal das Phänomen der Polymorphie an organischen Molekülkristallen von den Grossvätern der modernen anorganischen und organischen Chemie, Friedrich Wöhler und Justus von Liebig am Beispiel des Benzamids entdeckt und veröffentlicht. Die Strukturlösung dieser von Wöhler und Liebig beschriebenen nadelförmigen Modifikation von Benzamid gelang allerdings erst im Rahmen dieser Arbeit im Jahr 2007. Von Benzamid ist eine weitere metastabile Phase II bekannt, welche bislang fälschlicherweise für die Wöhler und Liebig Phase gehalten wurde, da sie ebenfalls, wie auch die echte Wöhler Phase, in einer nadelförmigen Morphologie auskristallisiert. Diese Phase wurde 2005 von David et al. aus Röntgenpulverdaten gelöst. Allerdings wichen die verwendeten Kristallisationsbedingungen stark von den von Wöhler und Liebig beschriebenen Kühlraten ab. Durch eine schnelle, Lösungsmittel getriebene Umwandlung entzog sich diese Phase bislang jedoch weiteren Untersuchungen. Erst im Rahmen dieser Dissertation ist es gelungen, die Umwandlung dieser metastabilen Phase II soweit zu verlangsamen, dass sowohl röntgenographische Methoden, als auch Festkörper-NMR-, Raman- und IR-Spektroskopie möglich war. Durch die Einfachheit des Moleküls, nur einem Torsionsfreiheitsgrad, sowie der bekannten Polymorphie bietet sich Benzamid als Testsystem für Computersimulationen an. Benzamid wurde so als "benchmark"-System für Kristallstrukturvorhersagen unter der Verwendung zweier kommerziell erhältlicher Programmpakete (MS Modeling 4.0 und Cerius2) ausgewählt. Mit beiden Programmpaketen ist es gelungen sowohl die thermodynamisch stabile Phase I als auch die Wöhler und Liebig Phase richtig "vorherzusagen". Bei der metastabilen Phase II konnte die experimentelle Struktur leider nicht in den Vorhersagen gefunden werden. Die aus experimentellen Daten gelöste Kristallstruktur stellte im Hinblick auf das bei den Simulationen verwendete Kraftfeld einen Sattelpunkt auf der Energiehyperfläche dar, so dass selbst einfache Energieoptimierungen dieser Phase bereits scheiterten und zu einer deutlichen Veränderung in den Gitterparametern führte. Ein weiteres interessantes Ergebnis war die Vorhersage eines energetisch günstigen Packungsmusters, welches bislang schon von einigen kurzkettigen Carbonsäuren bekannt ist, dem sogenannten Katamer-Synthon. Dieses bildet sich aus langen über Wasserstoffbrücken gebundenen Ketten, in denen keine Dimere enthalten sind. Dieses vorhergesagte Packungsmotif bedarf noch einer experimentellen Bestätigung. Hierfür ist es allerdings notwendig geeignete Kristallisationsbedingungen zu schaffen, welche es erlauben die Bildung von Benzamid-Dimeren in Lösung zu verhindern. Parallel zum Modelsystem Benzamid wurde die Polymorphie des Wirkstoffes Montelukast und seiner Salze näher untersucht. Im Rahmen dieser Dissertation gelang es, die Kristallstruktur der freien Säure von Montelukast aus Röntgeneinkristalldiffraktometriedaten zu lösen. Die durchgeführten Kristallisationsexperimente zusammen mit der gelösten Kristallstruktur und computerchemischen Simulationen halfen, die Probleme bei der Kristallisation des Natrium-Salzes zu erklären. So scheint es notwendig, dass als strukturdirigierendes Agenz bei der Kristallisation dringend Wasserstoffbrücken notwendig sind. Experimentell bestätigt sich dies darin, dass neben der freien Säure auch ein mikrokristallines Ammonium-Salz bekannt ist, jedoch entgegen aller in den Patenten enthaltenen Behauptungen, kein kristallines Natrium-Salz. Dieser Befund lässt sich noch dadurch unterstützen, dass sich auch in den Originalmedikamenten keine kristalline Natrium-Verbindung finden lässt. Die Kombination aller hier vorgestellter Methoden erlaubt es, eine genaue Kenntniss über die Polymorphie von verschiedenen Systemen zu erlangen und bei der Lösung von Problemen in der experimentellen Kristallisation neue Lösungswege zu finden. Ungewöhnlich ist, dass alle verwendeten Techniken, sowohl Theorie als auch Experiment, an einem Ort, von einer Person durchgeführt wurden.
