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- Ketenylidentriphenylphosphoran (1) (remove)
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Synthese bioaktiver 3-Acyltetronsäuren und 3-Acyltetramsäuren
(2005)
- Ketenylidentriphenylphosphoran 21 ist ein vielseitig verwendbarer Synthesebaustein in der Organischen Chemie. 21 reagiert mit aciden Verbindungen wie Aminoestern, Hydroxyestern bzw. Thioestern unter einer Protonierungs-Additionsreaktion zu Amid-, Ester- bzw. Thioesteryliden. Letztere unterliegen bei Erwärmung einer intramolekularen Wittig-Olefinierung zu den entsprechenden Tetramaten, Tetronaten und Thiotetronaten. Diese sind Vorstufen zur Synthese biologisch aktiver Tetram- und Tetronsäuren. In der vorliegenden Arbeit gelang die Synthese von polymer-gebundenem Ketenylidentriphenylphosphoran 100. Durch Umsetzung von Triphenylphosphinpolystyrol mit Bromessigsäurebenzylester erhielt man das Phosphoniumsalz 108. Durch Zugabe von LiHMDS unterlag 108 zunächst einer Deprotonierung zum Esterylid und anschließend einer beta Eliminierung zum kumulierten Ylid 100. Dieses hat den großen Vorteil, dass das bei der Wittig-Reaktion als Nebenprodukt entstandene Phosphanoxid durch einfache Filtration entfernt werden konnte. Darüber hinaus wurden bei Umsetzung von 100 mit Aminoestersalzen optisch reine Tetramate 123 erhalten. Bei Verwendung von 2 Äquivalenten des kumulierten Ylids 100 gewann man chirale Tetramate in einer Eintopf-Variante. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Festphasensynthese von Tetronaten. Durch Mitsunobu-Reaktion konnten Äpfelsäuremonoester an Wang-Harz angeknüpft werden. Umsetzung mit Ketenylidentriphenylphosphoran 21 ergab immobilisierte Tetronate, die unter milden Bedingungen durch Bismuthtriflat unter Erwärmen in der Mikrowelle vom Harz abgespaltet wurden. Das Hauptaugenmerk lag jedoch auf der Synthese bioaktiver Naturstoffe aus der Klasse der 3 Acyltetronsäuren und 3 Acyltetramsäuren. So konnte ich Carlosische Säure in 6 Stufen aus Äpfelsäure in einer Gesamtausbeute von 32 % aufbauen. Der Ringschluss zum Tetronat erfolgte durch eine Addition-Wittig-Dominoreaktion mit 21. Der Enzyminhibitor RK-682 konnte in 7 Stufen mit einer Ausbeute von 40 % ausgehend von Methylglycerat 180a gewonnen werden. Durch Erwärmen mittels Mikrowellen wurden die Reaktionszeiten für 2 Schritte von 16 h auf unter 1 h verkürzt. Durch die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe konnte auch die Festphasensynthese von RK 682 realisiert werden. Hierzu synthetisierte ich ausgehend von Benzylglycerat 180b zunächst das Diol 198. Dieses wurde dann durch DMAP katalysierte Veretherung an Polystyrol-Tritylchlorid-Harz angeknüpft. Der Ringschluss zum Tetronat erfolgte durch Zugabe von Ketenylidentriphenylphosphoran 21 zum immobilisierten Hydroxyester 199. Die Entschützung zur Tetronsäure gelang unter milden Bedingungen mit Tetrabutyl-ammoniumfluorid. Yoshiis Protokoll zur Acylierung von Tetronsäuren lieferte die immobilisierte 3-Acyltetronsäure, die anschließend durch TFA/Triethylsilan/DCM (5:5:90) vom Harz abgespalten werden konnte. Durch Erweiterung um eine Mesylierungs-Eliminierungsreaktionssequenz konnte die beschriebene Lösungssynthese von RK-682 auch zur Synthese der antibiotischen Agglomerine A-C herangezogen werden. Das Mycotoxin Tenuazonsäure 220 konnte ich in 4 Stufen ausgehend von immobilisiertem Ketenylidentriphenylphosphoran 100 und Isoleucinbenzylesterhydrotosylat 217 synthetisieren. Die Acylierungsmethode nach Jones ermöglichte eine Isolierung von Tenuazonsäure als Borondifluorid-Chelat. Dieses hatte den großen Vorteil, dass es mittels Säulenchromatographie gereinigt werden konnte. Durch Erwärmen unter Rückfluss in MeOH erhielt ich daraus Tenuazonsäure 220 in hoher Reinheit. Die erst kürzlich aus dem Schwamm Melophlus sarassinorum isolierten Melophline A, B, C und G konnten im Rahmen dieser Arbeit erstmals totalsynthetisch hergestellt werden. Schlüsselschritt war erneut die Bildung des Tetramats aus Ylid 100 und den jeweiligen Aminosäureestern bzw. Aminosäureestersalzen. Durch Bestrahlen der Reaktionsmischung mit Mikrowellen erhielt ich die Tetramate nach nur 30 min in über 90 % Ausbeute. Die Entschützung der Tetramate zu den Tetramsäuren erfolgte quantitativ mit TFA. Anschließende 3-Acylierung unter Mikrowellen-Bedingungen lieferte zunächst die Melophlin Borondifluorid-Chelate, aus denen ich die Melophline durch Erwärmen unter Rückfluss in MeOH erhielt. Die 4 Naturstoffe gewann ich in einer Gesamtausbeute von 43-66 % über 4 Stufen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten gezeigt werden, dass Ketenylidentriphenylphosphoran 21 und sein polymer-gebundenes Analogon 100 hoch effiziente Bausteine zur Synthese von Naturstoffen aus der Klasse der 3-Acyltetronsäuren und 3-Acyltetramsäuren sind. Der Einsatz von mikrowellen-assistierten Reaktionen führte bei entscheidenden Reaktionsschritten zu einer erheblichen Verkürzung der Reaktionszeit und mitunter zu höheren Ausbeuten. Die Entwicklung einer Festphasensynthese für 3-Acyltetronsäuren ermöglicht nun die Automatisierung und eröffnet damit den Zugang zu Substanzbibliotheken.
