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Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen mitochondrialer Morphologie, Alterung und Apoptose in Saccharomyces cerevisiae
(2010)
- Mitochondrien üben viele essentielle Funktionen in eukaryotischen Organismen aus. Ihre Aufgaben bestehen zum Beispiel in der Bereitstellung von Energie in Form von ATP durch die oxidative Phosphorylierung sowie in der Bildung von Eisen-Schwefel-Clustern. Mitochondrien bilden ein Netzwerk, dessen Form sich hochdynamisch an spezifische Bedingungen und Änderungen im Metabolismus anpassen kann. Die Bedeutung einer intakten Dynamik wird dann offensichtlich, wenn man die Auswirkungen der Fehlregulierung dieses Prozesses betrachtet. Die Störung der mitochondrialen Fusion geht in Säugern mit einer Reihe von schweren Erkrankungen, wie Charcot-Marie-Tooth Neuropathie Typ 2A oder Dominanter Optischer Atrophie einher. Zudem spielen Mitochondrien und die mitochondriale Dynamik eine zentrale Rolle beim programmierten Zelltod (Apoptose). Die Fragmentierung der Mitochondrien ist dabei ein entscheidender Schritt beim Ablauf dieses Prozesses. Auch in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae, einem fakultativ anaeroben eukaryotischen Organismus, spielen mitochondriale Teilung und Fusion eine wichtige Rolle bei der Apoptose. Bis heute sind jedoch kaum negative Auswirkungen fehlgesteuerter mitochondrialer Dynamik auf andere Prozesse wie Zelldifferenzierung oder Alterung in Hefezellen bekannt. In dieser Arbeit wurde der Effekt von gestörter mitochondrialer Teilung und Fusion auf die Sporulation von Hefezellen sowie auf deren Lebensdauer untersucht. Dabei wurde auch der Zusammenhang zwischen Apoptose und Zellalterung in Hefekulturen näher betrachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass die Deletion von Mdm30 (mitochondrial distribution und morphology protein 30), einem Regulator des mitochondrialen Fusionsproteins Fzo1 (fuzzy onions homolog 1), zu einer eingeschränkten Sporulationseffizienz sowie zu mitochondrialen Vererbungsdefekten in den einzelnen Sporen führt. Des Weiteren zeigten die Untersuchungen, dass eine intakte mitochondriale Dynamik ausschlaggebend für die Alterung von Hefekulturen ist. Die gleichzeitige Blockade der mitochondrialen Fusion und Teilung durch Deletion der Fusionskomponente Fzo1 und des mitochondrialen Teilungsproteins Dnm1 (dynamin-related protein 1) hat negative Auswirkungen auf das Wachstum und die Fitness der Hefekulturen. Der mitochondriale Fusionsdefekt führt zudem zu einer stark herabgesetzten chronologischen Lebensdauer verbunden mit verstärkter Apoptose der Hefezellen. Eine direkte Blockade der Apoptose durch die Deletion des proapoptotischen Faktors Yca1 (yeast caspase 1) führt ebenfalls zu einer Reduktion der chronologischen Lebensdauer von Hefekulturen. Interessanterweise verlängert die gleichzeitige Inkubation der Mutante mit wildtypischen Zellen die Lebensdauer der Δyca1-Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass Hefekulturen vom programmierten Zelltod einzelner Zellen profitieren können, was zu einer Verlängerung der chronologischen Lebensspanne führt. Obwohl Sinn und Nutzen des programmierten Zelltodes für S. cerevisiae immer noch kontrovers diskutiert werden, liefern die in dieser Arbeit erzielten Erkenntnisse weitere Argumente für die Notwendigkeit der Apoptose für diese einzelligen Organismen.
