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Die Funktion der Separase bei der Schwesterchromatiden-Trennung in Drosophila melanogaster
(2002)
- Grundvoraussetzung für den Erhalt der genetischen Stabilität während der Zellteilung ist die akkurate Verteilung der Schwesterchromatiden auf die entstehenden Tochterzellen. Diese Verteilung erfordert die gleichzeitige Trennung aller Schwesterchromatiden am Metaphasen/Anaphasen-Übergang. Die Drosophila Proteine PIM und THR, die in vivo in einem Komplex vorliegen sind essentiell für die Trennung der Schwesterchromatiden im Verlauf der Mitose. Keines dieser Proteine zeigt signifikante Sequenzübereinstimmungen zu bekannten Proteinen. PIM weist jedoch funktionelle Gemeinsamkeiten zur Klasse der Securine auf. Es wird wie andere Securine am Metaphasen/Anaphasen-Übergang proteolytisch abgebaut, wodurch die Trennung der Schwesterchromatiden ermöglicht wird. Die Securine sind die inhibitorischen Untereinheiten der Separasen, einer konservierten Familie von Cystein-Endoproteasen. Der Abbau der Securine führt zur Aktivierung der Separasen, die über die Spaltung einer konservierten Kohäsin-Untereinheit die Trennung der Schwesterchromatiden einleiten. Um zu untersuchen, inwiefern PIM ebenfalls für die Regulation der Separase-Aktivität verantwortlich ist, wurde in dieser Arbeit das Drosophila Separase-Homolog (SSE) charakterisiert. SSE weist etwa nur die Hälfte bis ein Drittel der Größe von weiteren Separasen auf, und auch die Endoproteasedomäne ist divergent, weshalb SSE ein entferntes Mitglied der Separase-Familie darstellt. Dennoch zeigen die zytologischen Studien an Sse-Mutanten, dass SSE eine essentielle Funktion im Verlauf der mitotischen Separation der Schwesterchromatiden wahrnimmt. Zusätzlich interagiert SSE direkt mit dem Securin PIM aber auch mit dem Securin-assoziierten THR. Insofern unterscheidet sich der ternäre Drosophila Separase-Komplex klar von den binären Separase-Komplexen aus Organismen mit einer „großen“ Separase. Two-Hybrid-Experimente in der Hefe legen jedoch nahe, dass THR funktionell dem N-terminalen Bereich der „großen“ Separasen gleichzusetzen ist. Diese Interaktionsstudien lassen somit Parallelen im Aufbau des humanen und des Drosophila Separase-Komplexes erkennen. Diese Resultate lassen auch vermuten, dass in D. melanogaster eine Aufspaltung einer ursprünglich „großen“ Separase in die beiden Proteine SSE und THR erfolgt ist. Die Identifikation von Sse- und thr-Orthologen aus entfernt verwandten Drosophiliden legt den Schluss nahe, dass die zugrundeliegende Genspaltung vor mindestens 40-60 Millionen Jahren stattgefunden hat.
