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- Selektivität (1) (remove)
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Naturstoff-basierte Cytostatika mit verbesserter Tumorselektivität und Potential zur Überwindung von Wirkstoffresistenzen
(2009)
- Mit Pt(II)-Komplexen der 6’-Aminomethylnicotinsäure konnte ein neues Metallkomplexfragment entwickelt werden, über das potentielle Wirkstoffe über wenige Syntheseschritte verbunden werden konnten. Eine erste erfolgreiche Entwicklung war ein (-)-Menthylester-Konjugat mit Potential zur Überwindung der problematischen Cisplatin-Resistenz bei Hodenkrebszellen. Anschließende Modifikationen der Terpen- und der Ligand-Komponente führten zu einem (+)-Cedrenyl-Derivat mit verbesserter Wirkung bei Cisplatin-resistenten Melanom- und Hodenkrebszellen, zu Menthol-Konjugaten mit Diaminopropionat- und -butyrat-Liganden und höherer Aktivität bei Darmkrebszellen, sowie zu Propyl-Spacer-verknüpften Menthol- und Neomenthol-Konjugaten mit ebenfalls verbesserter Wirkung bei diversen resistenten Krebsformen. Zur Erhöhung der Selektivität von Pt(II)-Verbindungen auf hormonabhängige Krebsarten wie Brustkrebs wurde in dieser Arbeit ihre Bindung an das Serumprotein SHBG optimiert, welches Estrogene und Androgene im Blut transportiert und im Zielgewebe akkumuliert. Eine erste Serie von Steroid-Konjugaten mit Pt(II)-Komplexen wies deutliche Struktur-Aktivitäts-Beziehungen hinsichtlich der Affinität zu SHBG auf. Vor allem über die 3-Hydroxy-Gruppe veresterte Estradiol- und Estron-Konjugate sowie ein über den D-Ring verknüpftes Testosteron-Konjugat zeigten eine starke Bindung an SHBG. Ru(Aren)-Komplexe besitzen in vielerlei Hinsicht Vorteile gegenüber Platinverbindungen. So führte die einfache Synthese von entsprechenden ternären Konjugat-Komplexen unter milden Bedingungen ausgehend von einem Ru(Aren)-Dimer zu Konjugaten mit dem Phase-III-Wirkstoff Abirateron, dem stark auf Nierenkrebs wirkenden Digitoxigenin, oder zwei Rezeptortyrosinkinase-inhibierenden Tyrphostin-Derivaten. Ein weiteres Projekt war die Synthese von Metallkomplexen mit Melophlinen, einer Familie mariner N-Methyl-3-acyltetramsäuren. Melophlin C wurde mit geeigneten Metall-Fragmenten zu den entsprechenden Metallkomplexen umgesetzt, wobei La(III)- und Ru(II)-Komplexe eine starke Wirkung auf Nierenkrebs- (A-498) und Leukämiezellen (U-937) im niedrigen mikro- bis sub-mikromolaren Bereich zeigten. Der giftige Pilzinhaltsstoff Illudin-M wurde aus Flüssigkulturen von Omphalotus olearius isoliert und derivatisiert. Dimer-Verbindungen, in welchen Illudin M mit Bipyridyldicarbonsäure oder mit Endothall über die Yamaguchi-Methode verestert wurde, zeigten eine erhöhte Wirkung auf Bauchspeicheldrüsenkrebs und eine verringerte Toxizität bei nicht-malignen Hautfibroblastenzellen. Nachfolgende Arbeiten führten zur einem Phthalester, der die oben genannten Diester in der Wirkung übertraf. Der dritte Themenkomplex dieser Arbeit befasste sich mit Derivaten des Phase-III-Wirkstoffs Combretastatin A-4 und dem Ziel, die Effizienz sowie die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern. Zur Konjugatsynthese eigneten sich in erster Linie bekannte Chalkon-Analoga. Bemerkenswert ist vor allem ein neues Pt-Konjugat, welches bei resistenten Tumorarten die Wirkung des freien Chalkons übertraf. Eine wertvolle Alternative zu den Chalkonen stellte ein hochwirksames Oxazol-verbrücktes Analogon dar, welches über die van-Leusen-Reaktion erhalten werden konnte. Ein Ru(II)-Konjugat, welches aus dem Isonicotinsäureester des Oxazols und einem Ru-Dimer hergestellt wurde, erzielte bei einem Darmkrebs mit WT-p53 eine verbesserte Wirkung und scheint durch die Ru(II)-Komponente einen zusätzlichen Wirkmechanismus zu besitzen, der möglicherweise über eine Schädigung der DNA verläuft. Außerdem wurden weitere Oxazol-Derivate synthetisiert. Ein Methylsulfanyl-Derivat konnte die Combretastatin-Resistenz des HT-29-Darmkrebses überwinden. Ein Oxazol-verbrücktes Analogon von Combretastatin A-1, welches eine p53-abhängige Wirkung zu besitzen scheint, konnte zu einem p-Chinon oxidiert werden. Abschließend wurde eine der meta-Methoxygruppen des 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Rings gegen Halogene (Cl, Br) oder eine Amino-Gruppe ersetzt, und unterschiedlichste Oxazol- und N-Methylimidazol-verbrückte Derivate mit dieser Modifizierung hergestellt. Durch Überführung in HCl-Salze konnten wasserlösliche Vertreter mit ansprechender Antitumor-Aktivität erhalten werden, die für eine in-vivo-Anwendung in Testmäusen besonders geeignet sind.
