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Isolierung, Strukturaufklärung und Totalsynthese von Alkaloiden aus Stenus Käfern und der Seeanemone Heteractis aurora
(2011)
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Tobias Müller
- Die neuen Pyridinalkaloide (Z)- und (E)-3-(2-Methyl-1-butenyl)-pyridin konnten jeweils in den Pygidialdrüsen der Kurzflügelkäfer Stenus solutus und S. similis als Hauptkomponenten nachgewiesen werden. Die Norverbindung 3-(1-Isobutenyl)-pyridin wurde als Minderkomponente in S. solutus, S. cicindeloides, S. binotatus und S. pubescens gefunden. Die Strukturen wurden durch NMR-Spektroskopie und Vergleich mit synthetischen Referenzen aufgeklärt. Die Pyridine wurden durch Umsetzung von Nicotinaldehyd mit dem jeweiligen Phosphoniumsalz nach WITTIG in einer Stufe erhalten. Für das bekannte Spreitungs- und Abwehralkaloid Stenusin, welches in den meisten Käfern der Gattung Stenus vorkommt, wurde eine neuartige Syntheseroute entwickelt. Die Stenusin enthaltenden Steninae zeigen eine charakteristische Zusammensetzung aller vier Stereoisomeren. Alle bislang bekannten stereoselektiven Zugänge zu Stenusin, wie auch die auf der SAMP/RAMP-Methode basierende Varinate nach ENDERS et al., erlauben nur die Darstellung der in der Seitenkette (S)-konfigurierten Alkaloide (2S,3R)- und (2S,3S)-Stenusin. Daher wurde eine neue Synthese entwickelt, die es erlaubt, alle Isomere selektiv darzustellen. Das Stereozentrum im Piperidinring wird durch auxiliarvermittelte asymmetrische Hydrierung erzeugt, während die Seitenkette entweder aus dem chiralen Pool ((S)-2-Methylbutanol) entnommen wird – identisch mit der Variante nach ENDERS – oder mittels einer chemoenzymatischen Synthese erzeugt wird. Insbesondere die (2S,3R)- und (2S,3S)-Isomere lassen sich ausgehend von 3-Brompyridin und (S)-2-Methylbutylbromid in einer sehr kurzen Sequenz von nur 4 Stufen in guter Ausbeute darstellen. Weiterhin erfolgt die gesamte Synthese frei von Schutzgruppen. Das verwendete EVANS-Auxiliar kann nach der Hydrierung unverändert wiedergewonnen werden. Das neue Alkaloid Cicindeloin wurde aus Stenus-Käfern der Art S. cicindeloides isoliert und dessen Struktur durch NMR-Spektroskopie in Verbindung mit EI- und ESI-Massenspektroskopie aufgeklärt. Die Absolutkonfiguration von Cicindeloin konnte durch stereoselektive Totalsynthese und GC-Vergleich mit dem Naturstoff an einer chiralen Phase bestimmt werden. Es wurde ein totalsynthetischer Zugang mit 20% Gesamt¬ausbeute entwickelt, der eine lineare Sequenz von 12 Stufen umfasst, von denen neun ohne Chromatographie auskommen.
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Biochemische Charakterisierung und Wirkoptimierung potentieller Chemotherapeutika auf Basis der natürlichen Chinone Doxorubicin und Thymochinon
(2011)
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Katharina Effenberger-Neidnicht
- Eine Reihe von natürlichen Chinonen weist eine Vielzahl an pharmakologisch sehr interessanten Eigenschaften auf, antitumorale Aktivitäten eingeschlossen. Das etablierte Chemotherapeutikum Doxorubicin beispielsweise – ein Sekundärmetabolit von Streptomyces peucetius var. caesius – findet seine klinische Anwendung bei der Behandlung verschiedenster Krebserkrankungen wie etwa Leukämien, Lymphomen, Karzinomen und Sarkomen. Dennoch ist die Verwendung von Doxorubicin als Chemotherapeutikum durch seine Kardiotoxizität und die Ausbildung von Resistenzen limitiert. Um diese Nebenwirkungen möglichst gering zu halten, ist die kumulative Dosis auf 550 mg / m² festgesetzt. Durch geeignete Derivatisierung von Doxorubicin mit verschiedenen gesättigten und ungesättigten bzw. Terpen-terminierten Fettsäuren sollten unerwünschte Nebenwirkungen – wie etwa die Anfälligkeit gegenüber Mehrfachresistenzen – minimiert werden, ohne jedoch einen Verlust der Wirksamkeit zu riskieren. Das Ziel dieser Arbeit war es, mithilfe biochemischer Arbeitsmethoden diejenigen Wirkstoff-Kandidaten zu finden und zu charakterisieren, die diese Kriterien erfüllen. Es konnten Doxorubicinderivate identifiziert werden, die in der Lage waren, limitierende Mehrfachresistenzen zu überwinden: Besonders erwähnenswert ist das Heptadecansäure-Doxorubicinhydrochlorid-Hydrazon, das anders als die übrigen Fettsäurederivate eine deutliche Wachstums-inhibierende Wirkung gegen die verschiedenen Tumor-Zelllinien aufweist. Zudem übertrifft es aufgrund einer geringeren Anfälligkeit gegenüber dem ABC-Transportprotein P-gp die Wirkung von Doxorubicin an mehrfachresistenten KB-V1/VBL Zervixkarzinom-Zellen um das 3-Fache. Die lange Fettsäureseitenkette dient dabei als eine Art Anker. Die Wirkungsweise von Doxorubicin und seinen Derivaten ist vorwiegend apoptotisch, wobei sowohl klassische Wege als auch alternative Wege über das Endoplasmatische Retikulum und die Generierung von reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und Ceramiden beteiligt sind. Weiterhin konnte auch für die meisten Derivate die zelluläre DNA als Haupt-Target identifiziert werden. Die Interkalation der Derivate in die DNA führt aufgrund der Blockierung von DNA-bindenden Enzymen zu einem Verbleib der Zellen in der DNA-Replikation-Phase und somit zur Auslösung der Apoptose. Auch einfache Verbindungen wie das p-Benzochinon Thymochinon – Bestandteil des Schwarzkümmel-Extraktes (Nigella sativa) – sind aufgrund von antioxidativen und antitumoralen Effekten potentielle Kandidaten zur Weiterentwicklung zum Chemotherapeutikum. Durch die Funktionalisierung von Thymochinon mit verschiedenen gesättigten und ungesättigten bzw. Terpen-terminierten Fettsäuren sollte die geringe antitumorale Wirkung verbessert werden; die Derivate sollten wiederum mithilfe geeigneter biochemischer Arbeitsmethoden charakterisiert werden. Es konnten einige Derivate identifiziert werden, die die Wirkung und Selektivität der Ausgangsverbindung bei Weitem überschreiten: Einerseits zeigt das DHA-Thymochinon mit Langzeit-IC50-Werten im nano-molaren Bereich überdurchschnittliche Effektivität bei gleichzeitig verbesserter Tumorselektivität. Andererseits weist das (–)-Mentholderivat die geringste MDR-Sensitivität, also die geringste Anfälligkeit gegenüber ABC-Transportern auf. Die Wirkungsweise von Thymochinon und seinen Derivaten ist vorwiegend apoptotisch; es werden sowohl klassische als auch alternative Wege der Apoptose-Initiation angesprochen. Als Haupt-Wirkort von konnten DNA- bzw. RNA-reiche Regionen im Zellkern identifiziert werden.
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Synthese, Funktionalisierung und Wirkoptimierung natürlicher Chinone
(2010)
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Sandra Breyer
- Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene, natürliche Chinone mit bereits vorhandener Antitumoraktivität zu synthetisieren und durch strukturelle Modifikationen ihre Aktivitäten oder Selektivitäten zu verbessern. Das bereits etablierte Chemotherapeutikum Doxorubicin wurde mit verschiedenen Fettsäuren und Monoterpenalkoholen verschiedener Spacerlängen via Hydrazonbindung am C-13-Kohlenstoff funktionalisiert. Zu Vergleichszwecken wurden auch Doxorubicin-Ester und ein Amid hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass Position C-13 und damit die Hydrazon¬bindung am besten für Funktionalisierungen geeignet ist. Konjugate mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren lieferten IC-50-Werte im Bereich von Doxorubicin (12 nM, 72 h, 518A2), wobei Hydrazone mit gesättigten Fettsäuren generell höhere Aktivität zeigten als welche mit ungesättigten. Als optimale Spacerlänge für Terpen-Konjugate erwies sich Dodecandisäure. Es konnte ein Menthol-Konjugat erhalten werden, welches die Aktivität von Doxorubicin mit 6 nM (IC-50, 72 h, 518A2) sogar übertraf. Das para-Benzochinon Thymochinon (TQ), welches Hauptbestandteil des Schwarzkümmels (Nigella sativa) ist, wurde an verschiedenen Positionen derivatisiert. Es zeigte sich, dass dafür der C-6-Kohlenstoff am besten geeignet ist. Es konnten mithilfe einer Radikalreaktion neben vielen Fettsäurekonjugaten auch TQ-Derivate mit end¬ständiger Carboxylgruppe unterschiedlicher Kettenlänge synthetisiert werden. Diese konnten im Nachhinein mit verschiedenen Terpenalkoholen verestert werden. Für die Fettsäurekonjugate konnte gezeigt werden, das in diesem Fall, anderes als bei Doxorubicin, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Linolensäure, DHA) sowie oxofunktionalisierte Fettsäuren höhere Aktivität zeigten als ihre gesättigten Vertreter. Die IC-50-Werte eines Docosahexaensäurekonjugats erreichten mit einer Konzentration von 30 nM nach 72 h sogar klinisch interessante Bereiche. Bei TQ-Terpenestern eigneten sich kurze Spacer (aus Bernsteinsäure) am besten zur Funktionalisierung. Die unterschiedlichen Terpene hatten dabei relativ wenig Einfluss auf die Aktivität. Dennoch wurde diese im Vergleich zu Thymochinon deutlich verbessert. Weiterhin konnte ausgehend von Toluolhydrochinon erfolgreich eine Synthese zur 13-C-Markierung von TQ entwickelt werden. Die Markierung wurde im Rahmen einer Grignardreaktion an einem zuvor synthetisierten Acetophenon eingeführt. Durch weitere Reaktionsschritte konnte 13-C-markiertes Thymohydrochinon erhalten werden, was mit CAN zu 13-C-TQ oxidiert wurde. Zur fluoreszenz-mikroskopischen Untersuchung von TQ und seinen Derivaten wurde dieses zusätzlich mit Biotin (für einen Streptavidin-Assay) und Alkinen („in vivo click chemistry“ mit Hilfe von Cumarinaziden) funktionalisiert. Allgemein konnte gezeigt werden, dass sich die Konjugate nach Inkubation im Zellkern befanden und dort Apoptose auslösten. Das chinoide Sesquiterpen Thespeson, welches zur Stoffklasse der Mansonone zählt, konnte erstmals erfolgreich aus einer aromatischen Komponente und einem Semiquadratsäurederivat synthetisiert werden. Die aromatische Komponente konnte dabei durch Umwandlung funktioneller Gruppen in wenigen Schritten aus 4-Methyl-2-hydroxyacetophenon hergestellt werden. Die Kontrolle über das Stereozentrum erfolgte dabei über eine wiederholte kinetisch kontrollierte enzymatische Racematspaltung mit PPL. Somit konnten beide Enantiomere mit 96 bzw. 77 % ee erhalten werden. MTT-Tests ergaben, dass natürliches (-)-Thespeson im Gegensatz zu racemischen oder (+)-Thespeson an verschiedenen Krebszellen Aktivität zeigte. Die Tatsache, dass es für gesunde Zellen vollkommen ungiftig war, macht es zu einem interessanten neuen Wirkstoffkandidaten. Auch für das Isofuranonaphthochinon 7,8-Dihydroxy-1-methylnaphtho[2,3-c]-furan-4,9-dion konnte erfolgreich eine erste Totalsynthese entwickelt werden. Zur Kontrolle der Regioselektivität wurden die beiden Edukte Veratrol und 6-Methylfuro[3,4-c]furan-1(3H)-on gewählt. Addition des Lactons an Veratrol erfolgte über ortho-Lithiierung. Oxidations- sowie Ringschluss¬reaktionen und anschließende Abspaltung der Methylgruppe führten zu dem Siderophor.
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Naturstoff-basierte Cytostatika mit verbesserter Tumorselektivität und Potential zur Überwindung von Wirkstoffresistenzen
(2009)
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Bernhard Biersack
- Mit Pt(II)-Komplexen der 6’-Aminomethylnicotinsäure konnte ein neues Metallkomplexfragment entwickelt werden, über das potentielle Wirkstoffe über wenige Syntheseschritte verbunden werden konnten. Eine erste erfolgreiche Entwicklung war ein (-)-Menthylester-Konjugat mit Potential zur Überwindung der problematischen Cisplatin-Resistenz bei Hodenkrebszellen. Anschließende Modifikationen der Terpen- und der Ligand-Komponente führten zu einem (+)-Cedrenyl-Derivat mit verbesserter Wirkung bei Cisplatin-resistenten Melanom- und Hodenkrebszellen, zu Menthol-Konjugaten mit Diaminopropionat- und -butyrat-Liganden und höherer Aktivität bei Darmkrebszellen, sowie zu Propyl-Spacer-verknüpften Menthol- und Neomenthol-Konjugaten mit ebenfalls verbesserter Wirkung bei diversen resistenten Krebsformen. Zur Erhöhung der Selektivität von Pt(II)-Verbindungen auf hormonabhängige Krebsarten wie Brustkrebs wurde in dieser Arbeit ihre Bindung an das Serumprotein SHBG optimiert, welches Estrogene und Androgene im Blut transportiert und im Zielgewebe akkumuliert. Eine erste Serie von Steroid-Konjugaten mit Pt(II)-Komplexen wies deutliche Struktur-Aktivitäts-Beziehungen hinsichtlich der Affinität zu SHBG auf. Vor allem über die 3-Hydroxy-Gruppe veresterte Estradiol- und Estron-Konjugate sowie ein über den D-Ring verknüpftes Testosteron-Konjugat zeigten eine starke Bindung an SHBG. Ru(Aren)-Komplexe besitzen in vielerlei Hinsicht Vorteile gegenüber Platinverbindungen. So führte die einfache Synthese von entsprechenden ternären Konjugat-Komplexen unter milden Bedingungen ausgehend von einem Ru(Aren)-Dimer zu Konjugaten mit dem Phase-III-Wirkstoff Abirateron, dem stark auf Nierenkrebs wirkenden Digitoxigenin, oder zwei Rezeptortyrosinkinase-inhibierenden Tyrphostin-Derivaten. Ein weiteres Projekt war die Synthese von Metallkomplexen mit Melophlinen, einer Familie mariner N-Methyl-3-acyltetramsäuren. Melophlin C wurde mit geeigneten Metall-Fragmenten zu den entsprechenden Metallkomplexen umgesetzt, wobei La(III)- und Ru(II)-Komplexe eine starke Wirkung auf Nierenkrebs- (A-498) und Leukämiezellen (U-937) im niedrigen mikro- bis sub-mikromolaren Bereich zeigten. Der giftige Pilzinhaltsstoff Illudin-M wurde aus Flüssigkulturen von Omphalotus olearius isoliert und derivatisiert. Dimer-Verbindungen, in welchen Illudin M mit Bipyridyldicarbonsäure oder mit Endothall über die Yamaguchi-Methode verestert wurde, zeigten eine erhöhte Wirkung auf Bauchspeicheldrüsenkrebs und eine verringerte Toxizität bei nicht-malignen Hautfibroblastenzellen. Nachfolgende Arbeiten führten zur einem Phthalester, der die oben genannten Diester in der Wirkung übertraf. Der dritte Themenkomplex dieser Arbeit befasste sich mit Derivaten des Phase-III-Wirkstoffs Combretastatin A-4 und dem Ziel, die Effizienz sowie die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern. Zur Konjugatsynthese eigneten sich in erster Linie bekannte Chalkon-Analoga. Bemerkenswert ist vor allem ein neues Pt-Konjugat, welches bei resistenten Tumorarten die Wirkung des freien Chalkons übertraf. Eine wertvolle Alternative zu den Chalkonen stellte ein hochwirksames Oxazol-verbrücktes Analogon dar, welches über die van-Leusen-Reaktion erhalten werden konnte. Ein Ru(II)-Konjugat, welches aus dem Isonicotinsäureester des Oxazols und einem Ru-Dimer hergestellt wurde, erzielte bei einem Darmkrebs mit WT-p53 eine verbesserte Wirkung und scheint durch die Ru(II)-Komponente einen zusätzlichen Wirkmechanismus zu besitzen, der möglicherweise über eine Schädigung der DNA verläuft. Außerdem wurden weitere Oxazol-Derivate synthetisiert. Ein Methylsulfanyl-Derivat konnte die Combretastatin-Resistenz des HT-29-Darmkrebses überwinden. Ein Oxazol-verbrücktes Analogon von Combretastatin A-1, welches eine p53-abhängige Wirkung zu besitzen scheint, konnte zu einem p-Chinon oxidiert werden. Abschließend wurde eine der meta-Methoxygruppen des 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Rings gegen Halogene (Cl, Br) oder eine Amino-Gruppe ersetzt, und unterschiedlichste Oxazol- und N-Methylimidazol-verbrückte Derivate mit dieser Modifizierung hergestellt. Durch Überführung in HCl-Salze konnten wasserlösliche Vertreter mit ansprechender Antitumor-Aktivität erhalten werden, die für eine in-vivo-Anwendung in Testmäusen besonders geeignet sind.
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Totalsynthese von Yahazunol und Untersuchungen zur Synthese von Siphonodictyal C
(2004)
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Thorsten Laube
- Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese der beiden 12-Nordrimane (+)-11-Hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-on und (+)-(8S)-12-Nordriman-8,11-diacetat, dem Sesquiterpenaren Yahazunol sowie Untersuchungen zur Synthese von Siphonodictyal C. Die zentrale Ausgangsverbindung für die Synthese dieser marinen Naturstoffe ist (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester, der über eine dreistufige Synthese ausgehend von beta-Ionon erhalten werden kann. Mit Hilfe von (2R,3R)-2,3-Butandiol bzw. (2S,3S)-1,4-Di-O-benzylthreitol ist man in der Lage, die Enantiomeren von (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester in Diastereomere zu überführen und diese nach Reduktion bzw. Debenzylierung chromatographisch zu trennen. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man (+)- bzw. (–)-11-Hydroxy-12-nordriman-8-on bzw. (+)- bzw. (–)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester. Ausgehend von diesen Produkten konnten die beiden 12-Nordrimane (+)-11-Hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-on und (+)-(8S)-12-Nordriman-8,11-diacetat erstmals enantiomerenrein synthetisiert werden. Siphonodictyal C enthält eine Doppelbindung in Pos. 7,8 des Drimanteils. Diese kann durch Umlagerung der 8,12-Doppelbindung erhalten werden. Durch Reduktion von (±)-Albicansäuremethylester, der durch eine Wittig-Reaktion aus (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester erhältlich ist, mit Hilfe von DIBAl-H erhält man (±)-Albicanol, das in Gegenwart der Lewis-Säure BF3*Et2O durch eine 1,3-Hydridverschiebung (±)-Drimenol ergibt. Durch Oxidation mit PCC erhält man schließlich (±)-Drimenal. Der zweite Baustein von Siphonodictyal C lässt sich ausgehend von Sesamol synthetisieren. Die freie OH-Gruppe von Sesamol wird mit MEM geschützt und Bromierung liefert schließlich 6-Bromsesamol-MEM-ether. Durch einen Br-Li-Austausch mit n-BuLi bei –100o C erhält man den lithiierten Aromaten, der mit (±)-Drimenal zu den diastereomeren Benzylalkoholen umgesetzt wird. Durch Behandlung mit PTS bei 40o C kommt es zur benzylischen Dehydratisierung und das Alkylidencyclohexadienon wird gebildet. Dieses lässt sich durch Reduktion mit NaBH4 zum entsprechenden Phenol reduzieren, welches anschließend mit DMS methyliert wird. Der nächste Schritt war die Umsetzung mit n-BuLi/DMF, um die Formylgruppe in Pos. 3´ des Aromaten einzuführen. Die abschließende Abspaltung der Schutzgruppen führte nicht zum Erfolg. Auch die Verwendung anderer Schutzgruppen verlief ergebnislos, da hierbei große Probleme bei der Kupplung, der Formylierung und der Schutzgruppenentfernung auftraten. Deshalb wurde die Synthese von Siphonodictyal C auf dieser Stufe beendet. Behandelt man (+)-11-Hydroxy-12-nordriman-8-on mit PTS bei 50o C, so erhält man das alpha,beta-ungesättigte Keton. Dieses ist nun in der Lage mit einem Cuprat in einer 1,4-Michael-Addition zu reagieren. Das benötigte Cuprat erhält man aus dem Grignardreagenz 2,5-Dibenzyloxyphenylmagnesium-bromid und CuI. Das bei der Reaktion entstehende Enol lässt sich durch Zugabe von Acetylchlorid als Enolacetat abfangen. Durch alkalische Verseifung erhält man das 12-Norsesquiterpenaren und durch anschließende Wittig-Reaktion (+)-Zonarol-dibenzylether. Die in Yahazunol enthaltene äquatoriale Hydroxygruppe in Pos. 8 lässt sich durch Epoxidierung der exo-cyclischen Doppelbindung von (+)-Zonaroldibenzylether und anschließende reduktive Öffnung des Epoxids mit LiAlH4 einführen. Der letzte Schritt in der Synthese war die Abspaltung der beiden Benzylschutzgruppen. Dies geschah hydrogenolytisch mit Palladium als Katalysator. Yahazunol konnte mit einer Ausbeute von 61 % erhalten werden. Die spektroskopischen Daten und der Drehwert der synthetisierten Verbindung stimmten mit denen der isolierten Verbindung gut überein.
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Isolierung und Synthese von chinoiden Naturstoffen und Strukturberechnungen an verbrückten 1,1´-Binaphthylen
(2004)
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Burkhard Matthes
- Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Strukturberechnungen an synthetisch hergestellten 1,1´-Binaphthylen, die als Verdriller für induzierte cholesterische Phasen eingesetzt werden und der Isolierung und Synthese von bioaktiven Naphthochinonen aus dem Pilz Mollisia caesia Sacc. und der pazifischen Braunalge Dictyopteris undulata Okamura. Cholesterische Phasen können aus nematischen Wirtsphasen durch Zugabe einer chiralen Verbindung erzeugt werden. Dieser Vorgang wird als chirale Induktion bezeichnet. Bei der Substanzklasse der verbrückten 1,1´-Binaphthyle handelt es sich um Verbindungen, welche eine hohe Verdrillungsstärke (HTP) aufweisen. Die verbrückten 1,1´-Binaphthyle unterscheiden sich im Brückensubstituenten, der durch seine Geometrie die Größe des Winkels Theta wesentlich beeinflusst. Es sollte die Abhängigkeit der HTP vom Winkel Theta zwischen den beiden Normalvektoren der Naphthylebenen untersucht werden. Aus dem Pilz Mollisia caesia Sacc. wurden mit Hilfe der HPLC (Normalphase) neben Mollisin die beiden neuen Naphthochinone Mollisin A und Mollisin B isoliert. Die Strukturen der drei Verbindungen wurden mit Hilfe der Massenspektroskopie sowie ein- und zweidimensionaler NMR-Experimente bestimmt. Mollisin enthält als Strukturelemente ein p-Naphthochinonsystem und eine Dichloracetylseitenkette, die das herausragende Merkmal dieser Verbindung ist. Bei den neuen Verbindungen Mollisin A und B handelt es sich um Derivate des Mollisins, welche zusätzlich in Position 11 einfach (Mollisin A) bzw. zweifach (Mollisin B) chloriert sind. Die Umsetzung von 2-Chlor-5-methylanisol mit 3-Methylcrotonsäurediethylamid lieferte 8-Methoxy-3,6-dimethyl-1-naphthol, das in 1,8-Dimethoxy-3,6-dimethylnaphthalin umgewandelt wurde. Acylierung mit Acetylchlorid lieferte 4-Acetyl-1,8-dimethoxy-3,6-dimethylnaphthalin. Die gewünschte Dichlorierung der Acetylgruppe gelang nicht. Die Friedel-Crafts Acylierung mit Dichloracetylchlorid konnte trotz intensiver Bemühungen ebenfalls nicht erreicht werden, so dass die Untersuchungen zur Synthese von Mollisin an dieser Stelle beendet wurden. Als zentraler Baustein der Synthese des Cyclozonarons dient racemischer-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester, der aus beta-Ionon aufgebaut wird. Im Zuge mehrerer Reaktionsschritte wird die für die Cyclozonaronsynthese erforderliche (+)-Albicansäure enantiomerenrein erhalten. Die Eliminierung der OH-Funktion von (-)-Albicanol zu einer zweiten exocyclischen Doppelbindung stellt den letzten Schritt in der Synthese des Driman-Grundkörpers dar. Die Diels-Alder Reaktion mit p-Benzochinon ergibt ein Gemisch aus drei Verbindungen aus welchem das natürliche Cyclozonaron durch Oxidation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) gewonnen werden kann.
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Naturstoffe aus Färbe- und Heilpflanzen
(2003)
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Katja Dockendorff
- Die im Rahmen des interdisziplinären Forschungs- und Entwicklungsprojektes Färbepflanzen untersuchten Pflanzen Impatiens balsamina, Filipendula ulmaria, Alkanna tinctoria und Tagetes erecta werden wegen ihrer Farbgebungen auf Naturfasern geschätzt. Extrakte von Alkanna tinctoria besitzen auch medizinische Bedeutung bei der Behandlung von Hautkrankheiten. Da die meisten natürlichen Farbstoffe aus den biologisch aktiven Naturstoffklassen der Flavonoide oder Naphthochinone stammen, sollten diese aus den Färbepflanzen isoliert und identi- fiziert werden. Dabei stellte sich heraus, dass in diesen bereits häufig untersuchten Pflanzen seltene, in diesen Arten bisher nicht beschriebene Naturstoffe zu finden sind, wie z. B. Rhamnocitrin-3-O-beta-D-glucopyranosid in Impatiens balsamina oder Teracrylalkannin in Alkanna tinctoria. Die untersuchten Pflanzen Fagerlindia depauperata, Atriplex semibaccata, Ononis vaginalis und Ipomoea operculata werden teilweise bis heute in der traditionellen Medizin genutzt. Obwohl Extrakte von Fagerlindia depauperata in der vietnamesischen Volksmedizin eingesetzt werden, ist sie noch nie auf ihre Inhaltsstoffe untersucht worden. Es zeigte sich, daß diese Pflanze einen ungewöhnlich hohen Anteil von Iridoiden enthält, ca. 10 % des Rohextraktes. Zudem handelt es sich dabei größtenteils um seltene, pharmakologisch relevante Vertreter dieser Naturstoffklasse. Atriplex semibaccata und Ononis vaginalis sind in Ägypten heimische Pflanzen. Ihr pharmakologisches Potenzial wird hauptsächlich auf Triterpensaponine und Flavonglycoside zurückgeführt. Daher sollten aus diesen zwei Pflanzen Vertreter dieser Stoffklassen isoliert und deren Struktur bestimmt werden. Bei den Wirk- prinzipien der auch heute noch weltweit in der Naturheilkunde eingesetzten Ipomoea-Arten handelt es sich um eine ungewöhnliche Form von Glycolipiden. Da die Strukturaufklärung dieser komplexen Moleküle schwierig ist, sind nur wenige dieser Harzglycoside, meist von geringerer Größe, beschrieben worden. Wegen der Komplexität der Substanzgemische und des unterschiedlichen Verhaltens jeder Stoffklasse mussten individuelle Lösungen der Trennprobleme gefunden werden. Daher wurden jeweils spezielle Aufarbeitungsschemata entwickelt. Zur Isolierung fanden Säulenchromatographie an Kieselgel und Sephadex LH-20, MPLC und HPLC an Umkehr- und Normalphase Anwendung. Die Strukturaufklärung der isolierten Verbindungen erfolgte weitgehend mittels Kernspinresonanzspektroskopie. Die Zuordnung der Signale wurde mit Hilfe der zweidimensionalen homonuklearen NMR-Techniken H,H-COSY und TOCSY, den heteronuklearen Experimenten HMQC und HMBC sowie den kombinierten NMR-Experimenten HMQC-COSY und HMQC-TOCSY vorgenommen. Die Anordnung der axial- und äquatorialständigen Protonen der Aglyca wurde mittels ROESY- oder NOESY-Messungen ermittelt. Auch die interglycosidischen Verknüpfungen konnten sowohl aus den HMBC- als auch aus den NOESY-Spektren ermittelt werden. Aus Atriplex semibaccata konnten die 4 neuen Triterpensaponine isoliert werden. Aus Ononis vaginalis wurden das Flavonoidglycosid und das Pterocarpanglucosid erhalten, die bisher unbekannt waren. Aus Ipomoea operculata konnten die beiden Harzglycoside Operculinsäure H und I isoliert werden, deren Strukturen nach Derivatisierung aufgeklärt wurden. Bei der Hauptkomponente Operculinsäure H konnte der bisherige Strukturvorschlag korrigiert werden. Operculinsäure I ist das erste Harzglycosid, das als Heptasaccharid vorliegt.
