Neuartige hochselektive Katalysatoren für die asymmetrische Ketonhydrierung

Novel highly selective catalysts for the asymmetric hydrogenation of ketones

Für die Entwicklung von Medikamenten und von neuen Produkten im Bereich der Agrarchemie werden häufig chirale Verbindungen benötigt. Für deren Herstellung gibt es bisher keine einzelne Technologie, die man als Patentrezept bezeichnen könnte. Die Synthese solcher Verbindungen mittels Metallkatalyse, die chemisch gesehen viele Vorteile bietet, ist allerdings oftmals abfall- und kostenintensiv. Ein stetig wachsendes Umweltbewusstsein und damit verbundene produktionstechnische Auflagen machen es dahFür die Entwicklung von Medikamenten und von neuen Produkten im Bereich der Agrarchemie werden häufig chirale Verbindungen benötigt. Für deren Herstellung gibt es bisher keine einzelne Technologie, die man als Patentrezept bezeichnen könnte. Die Synthese solcher Verbindungen mittels Metallkatalyse, die chemisch gesehen viele Vorteile bietet, ist allerdings oftmals abfall- und kostenintensiv. Ein stetig wachsendes Umweltbewusstsein und damit verbundene produktionstechnische Auflagen machen es daher für die Industrie unabdingbar, sich der Erforschung neuer Katalysatoren zu widmen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten neuartige, hocheffizient und -selektiv arbeitende chirale Katalysatorsysteme auf der Basis von substituierten Imidazo[1,5-b]pyridazinen entwickelt werden. Diese kostengünstigen und leistungsfähigen Katalysatoren werden modular aufgebaut und sind in einer großen Zahl von Lösungsmitteln anwendbar. Damit lässt sich das Aktivitäts- und Selektivitätsverhalten der Katalysatoren gezielt einstellen. Ein Komplex dieser Katalysatorbibliothek wurde für die enantioselektive Hydrierung von Propiophenon als Modellsubstrat benutzt. Hierbei zeigte sich – nach Optimierung verschiedener Katalyseparameter wie Additive, Co-Substrate, etc. – die außerordentliche Aktivität und Enantioselektivität des neuartigen, phosphorfreien Katalysatorsystems unter Verwendung milder Reaktionsbedingungen wie 20 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur. Im Rahmen dieser Screeningexperimente konnten sich die neuartigen phosphorfreien Iridium-Komplexe zudem durch eine hohe Langzeitstabiliät auszeichen, was ein Arbeiten bei Konzentrationen < 0.005 mol% erlaubt. Diese Eigenschaften wurden durch gezielte Studien zur Struktur-Wirkungsbeziehung näher untersucht. Das in dieser Arbeit vorgestellte und verwendete Ligandensystem vereint mehrere Strukturprinzipien, die, wie die durchgeführten Arbeiten gezeigt haben, alle zusammen vorhanden sein müssen, um diese hohe Katalysatorleistung zu gewährleisten. Für eine mögliche industrielle Anwendung ist eine hohe Variabilität bezüglich der Substrate unabdingbar. Aus diesem Grund wurde eine große Anzahl verschiedener Alkylarylketone als Substrate wie beispielsweise das 2,2- Dimethylpropiophenon oder das 2´-Methylbenzophenon, das ein wichtiges Intermediat für die Herstellung des pharmakologisch wirksamen Orphenadrin darstellt eingesetzt und getestet. Hierbei zeigt sich, dass sogar ohne Anpassung der Reaktionsparameter eine hoch enantioselektive und vollständige Umsetzung vor allem für Derivate mit einem hohen ökonomischen Wert erfolgt. Der Maßstab dieser Reaktionen lässt sich auch, wie anhand von zwei Beispielen gezeigt werden konnten, problemlos und ohne weiteren technischen Aufwand um den Faktor 1000 vergrößern unter Beibehalt eines Umsatzes > 99 % sowie eines exzellenten Enantiomerenüberschusses > 99 %. Mit den im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass die dargestellten imidazo[1,5-b]pyridazinsubstituierten Amido-Hydroxy-Systeme für die enantioselektive Hydrierung nichtaktivierter Ketone geeignet sind. Insbesondere für die pharmazeutische und die agrochemische Industrie bietet diese Entwicklung ein interessantes Potential. Ausgehend von einfachen Verbindungen lassen sich jetzt gezielt Produkte mit funktionalen Eigenschaften und einem entsprechend hohen ökonomischen Wert erzeugen, ohne dass unerwünschte Nebenprodukte oder Abfälle entstehen. Die neuen Katalysatoren leisten somit einen Beitrag zu einer ökonomisch verbesserten Wertschöpfung.show moreshow less
The development of pharmaceuticals and novel products in the field of agro chemistry are often based on so-called chiral compounds. Thus far their manufacture can not be generalized by a single approach. The synthesis of such compounds via transition metal catalysis, which offers many advantages from a chemical point of view often, turns out to be wasteful and cost intensive. In addition continuously increasing environmental awareness and connected production related obligations have forced induThe development of pharmaceuticals and novel products in the field of agro chemistry are often based on so-called chiral compounds. Thus far their manufacture can not be generalized by a single approach. The synthesis of such compounds via transition metal catalysis, which offers many advantages from a chemical point of view often, turns out to be wasteful and cost intensive. In addition continuously increasing environmental awareness and connected production related obligations have forced industry to perform research and development of new catalysts. Within this research project new highly efficient and selective catalyst systems for the chiral synthesis, based on Imidazo[1,5-b]pyridazines, have been developed. These cost efficient high performance catalysts have a modular design and tolerate a great variety of solvents in which the catalysis is performed. These associated properties enable the activity and selectivity of the catalyst to be tailored in a specific way. One of the complexes from the catalyst library was first employed in order to develop a method for the enantioselective hydrogenation of propiophenone as a model substrate. After optimization of several reaction parameters such as additives, co-substrates etc. an outstanding activity as well as selectivity of this new phosphorus-free catalyst system was obtained using mild reaction conditions of 20 bar hydrogen pressure at room temperature. In the course of these screening experiments our novel phosphorus-free iridium complexes proved to be highly stable over a long period of time which enabled us to carry out the reaction with a catalyst loading < 0.005 mol%. Further specific studies were carried out in order to gain a better understanding of the effects between structure and efficiency. The herein developed ligand system combines several important structural parameters that, as shown in this work, all have to be in place simultaneously in order to afford such high catalyst efficiency. It is a known fact that an industrial application is only interesting when different substrates can be tolerated. Thus, this methodology was expanded towards a large variety of alkyl aryl ketones. We found that the selective hydrogenation of many other substrates such as 2,2-dimethylpropiophenone or 2´-methylbenzophenone, which is an important precursor for biologically active Orphenadrin, could be performed under the same reaction conditions without further optimization. Without great technical effort, the hydrogenation experiments could also easily be performed on a thousand fold larger scale under preservation of conversions > 99 % as well as ee-values of 99 %. The results of this work show that the developed imidazo[1,5-b]pyridazin-substituted amido-hydroxy systems are very efficient catalysts for the enantioselective hydrogenation of non-activated ketones. In conclusion, this development is of vital interest, especially for the pharmaceutical and agrochemical industry, since highly desirable and valuable functional products can be synthesized without unwanted by-products or waste starting from simple and readily available precursors. Our newly developed catalysts are therefore the key to an economically optimized value creation.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Denise Friedrich
Advisor:Prof. Dr. Rhett Kempe
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:05.05.2009
Year of Completion:2009
SWD-Keyword:Asymmetrische Synthese; Enantioselektivität; Hydrierung; Katalyse; Ketone
Tag:5-b]pyridazine; Amidoliganden; Imidazo[1
5-b]pyridazines; Amido Ligands; Imidazo[1
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-6021
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):31.08.2009