3-Funktionalisierte Tetronsäuren und Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren

3-Functionalised tetronic acids and synthesis of HIV-I-protease inhibitors

R-Kavain ist ein wirtschaftlich und pharmakologisch bedeutender Naturstoff. Eine stereoselektive Synthese lag zu Beginn dieser Arbeit nicht vor. Analog zur Synthese von Tetronsäuren aus alpha-Hydroxyestern und Ketenylidentriphenylphosphoran 11 sollte aus beta-Hydroxyester Kavain synthetisiert werden. Versuche mit beta-Hydroxyester zeigten, dass 11 an die Hydroxygruppe addiert, allerdings findet keine Wittig-Reaktion statt. Das Acylylid geht nur mit Benzaldehyd eine Wittig-Reaktion ein, nicht jedR-Kavain ist ein wirtschaftlich und pharmakologisch bedeutender Naturstoff. Eine stereoselektive Synthese lag zu Beginn dieser Arbeit nicht vor. Analog zur Synthese von Tetronsäuren aus alpha-Hydroxyestern und Ketenylidentriphenylphosphoran 11 sollte aus beta-Hydroxyester Kavain synthetisiert werden. Versuche mit beta-Hydroxyester zeigten, dass 11 an die Hydroxygruppe addiert, allerdings findet keine Wittig-Reaktion statt. Das Acylylid geht nur mit Benzaldehyd eine Wittig-Reaktion ein, nicht jedoch mit Estern. Stattdessen führt eine alpha beta Eliminierung zur Ausbildung eines Michaelsystems. Selbst durch schonende Reaktionsbedingungen in der Mikrowelle lässt sich dies nicht verhindern. Die Lewis-Säure YbTF3 unterdrückt die Eliminierung teilweise, trotzdem findet kein Ringschluß statt. Eine weitere pharmakologisch interessante Substanzklasse stellen die aus Tetronaten zugänglichen Endoperoxid-lactone dar. Die Variabilität der Seitenkette in 3-Position ist, synthetisch bedingt sehr beschränkt. Direkte 3-Alkenylierungen von Tetronsäuren sind laut Literatur nur mit aromatischen Aldehyden möglich. In der vorliegenden Arbeit gelang die 3-Alkenylierung von Tetronsäuren mit aliphatischen Aldehyden und Ketonen. Dabei werden Letztere zunächst zu ihren Pyrrolidiniumsalzen umgesetzt. Die Kondensation mit Tetronsäuren erfolgt basisch katalysiert, was einen flexiblen Zugang zu hochfunktionalisierten Furandionen ermöglicht. Die Photooxidation zu Endoperoxiden gelingt allerdings nur mit 3-Methylbut-2-yliden-Derivaten, deren 2-Wasserstoff am acidesten ist. Ein weiteres Ziel war die Synthese von Endoperoxiden, die an weitere antiplasmodische Wirkstoffe gebunden werden können. Dazu wird L-Äpfelsäure zum Furandion umgesetzt, welches in 5-Position eine TMSE-geschützte Carboxymethylen-Funktion besitzt. Bei der Photooxidation wird die Schutzgruppe allerdings unter Bildung des sehr stabilen Bislacton-Endoperoxids 1R9S-122 abgespalten. Bei pharmakologischen Tests am Tropeninstitut in Basel zeigte keines der Endoperoxide, auch die schon erfolgreich an der Charite getesteten, Wirkung gegen Plasmodium falciparum. Eine weitere Gruppe pharmakologisch interessanter Stoffe stellen 3-Acyl-Tetron- und -Tetramsäuren dar. Keine Acylierungsreaktion verträgt allerdings 5-unsubstituierter Derivate. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob 3-Bromtetronsäuren durch Stille-Kupplung mit Acylstannanen umgesetzt werden können, um einen milden Zugang zu diesen Derivaten zu erhalten. Allerdings führten entsprechende Reaktionen nicht zum Erfolg. Ein ungeklärtes Phänomen stellte die Racemisierung von Stereozentren bei der Additions-intra-Wittig-Reaktion dar. Das Stereozentrum von S-Mandelsäureestern racemisiert bei der Synthese von 5-Phenyltetronsäure-Derivaten vollständig. Verursacht wird dies von Basenspuren in 11 oder durch 11 selbst bei höheren Temperaturen. Da die Additions-Reaktion von 11 bei Raumtemperatur stattfindet, kann das chirale Esterylid isoliert und gereinigt werden. Die Wittig-Reaktion unter Ausschluss von überschüssigem 11 führt in der Mikrowelle unter Erhalt des sehr empfindlichen Stereozentrums zum 5S-5-Phenyltetronat mit einem ee von >99%, was diese Reaktion nun auch für die Synthese chiraler Naturstoffe interessant macht. Im Hinblick auf die Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren sind stereochemische Aspekte der Claisenumlagerung cinnamyl-substituierter Tetronsäuren von Interesse. Dabei kann beobachtet werden, dass Substituenten in 5-Position das Enantiomerenverhältnis in 1-Position über drei Bindungen hinweg beeinflussen. Dies führt bei Tetronsäure 5S,1RS-146 zu einem 1R/S-Diastereomeren Verhältnis von 2:3. Zur Analyse der Enantiomere wurden mehrere HPLC-Methoden mit Cyclodextrin-Phasen entwickelt. Für die Synthese von HIV-I-Protease Inhibitoren war, ausgehend von alpha-Hydroxycarbonsäure-m-nitrocinnamylestern, eine Domino-Additions-intra-Wittig-Reaktion mit nachfolgender Claisen-Umlagerung geplant. Allerdings waren die Ausbeuten aller Reaktionsschritte durch die Nitrogruppe bedingt sehr niedrig. Einen Ausweg bietet die Mikrowellen gestützte Veretherung von Tetronsäuren mit m-Nitrocinnamylbromid. Die Tetronsäuren sind dabei aus alpha-Hydroxycarbonsäuren über ihre Benzylester leicht zugänglich. Die Effizienz der Claisenumlagerung lässt sich durch Einsatz eines Mikrowellenprotokolls und DMF als Lösungsmittel deutlich erhöhen. Die Cyclopropanierung der vinylischen Seitenkette ist der empfindlichste Schritt der Synthese. Sie wird durch die Nitrogruppe ebenfalls beeinträchtigt, gelingt aber durch eine modifizierte Methode nach Charette et al. Im letzten schritt wird die Nitrogruppe reduziert und sulfoniert, wobei letztere Reaktion ohne den sonst üblichen Überschuss an Base durchgeführtgeführt werden muss, da die Hydroxygruppe ansonsten zusätzlich sulfoniert wird. Erste biologische Tests der Derivate an HI-Viren zeigen moderate Aktivität, wobei vor allem Substituenten in 5-Position einen großen Einfluß zu haben scheinen.show moreshow less
R-Kavain is a financially and pharmacological rewarding natural product. No stereoselective synthesis was known at the beginning of this work. A synthesis, analog to this of tetronic acids from alpha-hydroxyesters and keteneylidentriphenylphosphorane 11 should be worked out, starting from beta-hydroxyester. Reactions with a beta-hydroxy ester showed, the addition of 11 with the beta-hydroxy group, but no Wittig-reaction occured. The acylylide is able to form the olefin only with simple aldehydesR-Kavain is a financially and pharmacological rewarding natural product. No stereoselective synthesis was known at the beginning of this work. A synthesis, analog to this of tetronic acids from alpha-hydroxyesters and keteneylidentriphenylphosphorane 11 should be worked out, starting from beta-hydroxyester. Reactions with a beta-hydroxy ester showed, the addition of 11 with the beta-hydroxy group, but no Wittig-reaction occured. The acylylide is able to form the olefin only with simple aldehydes such as benzaldehyde, but not with esters. Instead of Wittig-Reaction an alpha-beta-elimination takes place to form the Michael-system. Even mild reaction conditions do not prevent elimination. Addition of Lewis-acid YbTf3 inhibit elimination, however no Wittig-reaction takes place. Another pharmacological interesting class of compounds are endoperoxide lactones, which are feasible in two steps, starting from tetronic acids. The intermediate is a furandione. One Compound was tested against Plasmodium falciparum at Charite successfully. However due to the rearrangement the variability of the side chain in 3-position is limited to the 3-methylbut-2-yliden-group. Direct 3-alkenylation is only possible with aromatic aldehydes. In this work 3-alkenylation of tetronic acids succeeded with aliphatic aldehydes and ketones. The latter ones will be first of all converted to their pyrrolidinium salts. Condensation with tetronic acids takes place under basic conditions. This opens a flexible access to highly functionalized furandiones. Photooxigenation succeeded only with 3-methylbut-2-ylidene-compounds, whose 2-hydrogen is most acidic. Compounds with minimal difference in 3-position are not reactiv enough. Another goal of this work was the synthesis of endoperoxides which can be linked to other antiplasmodic agents. Therefore L-malic acide was converted to a furandione, which contains a TMSE-protected carboxymethylen group. During photooxigenation the protecting group demerged and a second lactone ring was closed to form the very stable bislactone endoperoxide 1R,9S-122. The promising results of the first biological tests against Plasmodium falciparum, made by Charite in Berlin, could not be reproduced with the compounds by the tropical institute in Basel. Yet another group of pharmacological rewarding compounds are 3-acyl tetronic- and -Tetramic acids. Non of the existing acylation methods is able to functionalize 5-unsubstituted derivatives. During this work a Stille-coupling reaction of 3-bromo tetronic acids and acylstannanenes was tested. On success it would have been an mild reaction for 3-acylation. Racemisation of stereo centers during addition-intra-Wittig-reaction is a unsolved phenomenon, which makes this reaction useless for the synthesis of chiral natural products. The stereo center in 5S-mandelic esters racemises completely during the synthesis of 5-phenyl tetronic acids. Racemisation is being caused by traces of base, from the synthesis of 11, and possibly, also in the heat by 11 itself. As addition reaction of 11 takes place at room temperature, the chiral ester ylide can be isolated and purified. A subsequent Wittig-reaction free from excess of 11 leaves the sensitive steric center untouched and leads to 5S-5-phenyltetronic acid with an enantiomeric excess of >99%. With regard to the synthesis of HIV inhibitory compounds, the stereochemistry of the Claisen rearrangement of cinnamyl tetronic acids is of particular interest. Functional groups in 5-position of the tetronic acids affect the enantiomeric ratio in 1-position. Due to this the 1R/S-ratio in 5S,1RS-146 is 2:3. Several HPLC-methods with cyclodextrine phases were developed to seperate the enantiomers of these tetronic acids. For the synthesis of HIV-I protease inhibitors, starting from m-nitrocinnamyl alpha-hydroxycarboxylic acid esters, a Domino-addition-intra-Wittig-reaction followed by Claisen rearrangement was intended. But the nitro group lowered all yields. Microwave assisted etherification of tetronic acids with m-nitrocinnamylbromide give m-nitrocinnamyl tetronates. Those Tetronates are easily accessible from alpha-hydroxycarboxylic acids via benzylic esters, followed by reaction with 11 and debenzylation. The efficiency of the Claisen rearrangement can be increased by use of DMF and a microwave protocol. Cyclopropanation of the vinylic side chain is the most sensitive step of the synthesis and is compromised by the nitrogroup as well. A wee bit modification of the reaction protocol of Charette et al. leads to the products in moderate yields. The final reduction and sulfonation leads to the HIV I protease inhibitory derivatives. The latter reaction has to be done without the common excess of base due to additional sulfonation of the hydroxy group of the product. Biological tests were made in Erlangen against HI-viruses with moderate results. Especially substitution in 5-position seams to have great influence on the activity.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Ralf Stehle
Advisor:Prof. Dr. Rainer Schobert (Prof. Dr.)
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:08.10.2008
Year of Completion:2008
SWD-Keyword:Endoperoxide; HIV-Proteaseinhibitor; Tetronsäurederivate; Ylide
Tag:Mikrowellen unterstützte Synthese
microwave assisted synthesis
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
RVK - Regensburg Classification:VK 5000
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-5057
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):14.01.2009