Isolierung, Strukturaufklärung und Totalsynthese von Alkaloiden aus Stenus Käfern und der Seeanemone Heteractis aurora

Isolation, structure elucidation and total synthesis of alkaloids from Stenus beetles and the sea anemone Heteractis aurora

Die neuen Pyridinalkaloide (Z)- und (E)-3-(2-Methyl-1-butenyl)-pyridin konnten jeweils in den Pygidialdrüsen der Kurzflügelkäfer Stenus solutus und S. similis als Hauptkomponenten nachgewiesen werden. Die Norverbindung 3-(1-Isobutenyl)-pyridin wurde als Minderkomponente in S. solutus, S. cicindeloides, S. binotatus und S. pubescens gefunden. Die Strukturen wurden durch NMR-Spektroskopie und Vergleich mit synthetischen Referenzen aufgeklärt. Die Pyridine wurden durch Umsetzung von Nicotinaldehyd Die neuen Pyridinalkaloide (Z)- und (E)-3-(2-Methyl-1-butenyl)-pyridin konnten jeweils in den Pygidialdrüsen der Kurzflügelkäfer Stenus solutus und S. similis als Hauptkomponenten nachgewiesen werden. Die Norverbindung 3-(1-Isobutenyl)-pyridin wurde als Minderkomponente in S. solutus, S. cicindeloides, S. binotatus und S. pubescens gefunden. Die Strukturen wurden durch NMR-Spektroskopie und Vergleich mit synthetischen Referenzen aufgeklärt. Die Pyridine wurden durch Umsetzung von Nicotinaldehyd mit dem jeweiligen Phosphoniumsalz nach WITTIG in einer Stufe erhalten. Für das bekannte Spreitungs- und Abwehralkaloid Stenusin, welches in den meisten Käfern der Gattung Stenus vorkommt, wurde eine neuartige Syntheseroute entwickelt. Die Stenusin enthaltenden Steninae zeigen eine charakteristische Zusammensetzung aller vier Stereoisomeren. Alle bislang bekannten stereoselektiven Zugänge zu Stenusin, wie auch die auf der SAMP/RAMP-Methode basierende Varinate nach ENDERS et al., erlauben nur die Darstellung der in der Seitenkette (S)-konfigurierten Alkaloide (2S,3R)- und (2S,3S)-Stenusin. Daher wurde eine neue Synthese entwickelt, die es erlaubt, alle Isomere selektiv darzustellen. Das Stereozentrum im Piperidinring wird durch auxiliarvermittelte asymmetrische Hydrierung erzeugt, während die Seitenkette entweder aus dem chiralen Pool ((S)-2-Methylbutanol) entnommen wird – identisch mit der Variante nach ENDERS – oder mittels einer chemoenzymatischen Synthese erzeugt wird. Insbesondere die (2S,3R)- und (2S,3S)-Isomere lassen sich ausgehend von 3-Brompyridin und (S)-2-Methylbutylbromid in einer sehr kurzen Sequenz von nur 4 Stufen in guter Ausbeute darstellen. Weiterhin erfolgt die gesamte Synthese frei von Schutzgruppen. Das verwendete EVANS-Auxiliar kann nach der Hydrierung unverändert wiedergewonnen werden. Das neue Alkaloid Cicindeloin wurde aus Stenus-Käfern der Art S. cicindeloides isoliert und dessen Struktur durch NMR-Spektroskopie in Verbindung mit EI- und ESI-Massenspektroskopie aufgeklärt. Die Absolutkonfiguration von Cicindeloin konnte durch stereoselektive Totalsynthese und GC-Vergleich mit dem Naturstoff an einer chiralen Phase bestimmt werden. Es wurde ein totalsynthetischer Zugang mit 20% Gesamt¬ausbeute entwickelt, der eine lineare Sequenz von 12 Stufen umfasst, von denen neun ohne Chromatographie auskommen.show moreshow less
Two new pyridine alkaloids (Z)- and (E)-3-(2-methyl-1-butenyl)-pyridine were detected as main compounds in the pygidial glands of the Stenus species Stenus solutus and S. similis, respectively. The corresponding nor-compound 3-(1-isobutenyl)-pyridine was found as a minor ingredient in S. solutus, S. cicindeloides, S. binotatus and S. pubescens. The structures of the new alkaloids could be elucidated by means of NMR spectroscopy and a final comparison with authentic references. These compounds weTwo new pyridine alkaloids (Z)- and (E)-3-(2-methyl-1-butenyl)-pyridine were detected as main compounds in the pygidial glands of the Stenus species Stenus solutus and S. similis, respectively. The corresponding nor-compound 3-(1-isobutenyl)-pyridine was found as a minor ingredient in S. solutus, S. cicindeloides, S. binotatus and S. pubescens. The structures of the new alkaloids could be elucidated by means of NMR spectroscopy and a final comparison with authentic references. These compounds were obtained by WITTIG-olefination from nicotinic aldehyde and the corresponding phosphonium salt in one single step. A new synthetic route, leading to all stereoisomers of the well-known spreading and defensive alkaloid stenusine, which can be found in most Stenus species, was developed. This alkaloid plays a somewhat special role in nature, since depending on the observed species, all stereoisomers occur naturally in rather pure form or as a mixture of all four compounds. All known synthetic routes to stenusine, as well as the SAMP/RAMP approach by ENDERS et al, give only a direct access to the stereoisomers showing (S)-configuration in the side chain. Therefore a new synthetic route, providing a straightforward access to all stereosiomers, was developed. The stereogenic center in the piperidine ring is generated by an auxiliary-mediated asymmetric hydrogenation, whereas the chiral side chain derives either from the chiral pool in form of compound (S)-2-methylbutanol – identical to the ENDERS protocol – or is constructed by means of a novel chemoenzymatic approach. Especially the (2S,3R)- and (2S,3S)-isomers can be obtained starting from 3-bromopyridine and (S)-2-methylbutylbromide via a very short 4 step sequence in good yields by this new synthetic route. Furthermore, the synthesis as a whole can be carried out free of protecting groups. The employed EVANS-auxiliary is recovered unchanged after the final hydrogenation. The new alkaloid cicindeloine has been isolated from Stenus beetles of the species S. cicindeloides and its structure was elucidated by combined analytic methods like NMR-spectroscopy, EI- and ESI-mass spectrometry. The absolute configuration of the natural alkaloid could be assigned by GC-comparison on a chiral phase with an authentic reference obtained by stereoselective total synthesis. For this purpose, a stereoselective synthetic route was developed, comprising a linear sequence of 12 steps which an excellent total yield of 20%.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Tobias Müller
Advisor:Prof. Dr. Karlheinz Seifert
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:20.12.2011
Year of Completion:2011
SWD-Keyword:Alkaloide; Naturstoff; Organische Synthese; Stenus; Strukturaufklärung
Tag:Alkaloids; Natural product synthesis; Stenus beetles; Structure elucidation
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-9549
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):18.01.2012