Keteneylidenetriphenylphosphorane as a Versatile C-2 Building Block Leading to Tetronic Acids with Potential Herbicidal and anti-HIV Activity

Ketenylidentriphenylphosphoran als vielseitiger C-2 Baustein, der zu Tetronsäuren mit möglichen herbiziden und Anti-HIV Eigenschaften führt

The cumulated ylide keteneylidenetriphenylphosphorane (Ph3PCCO) has shown great potential in the construction of heterocyclic compounds. The formation of heterocycles arises from the unique dipolar electronic structure of the cumulated ylide, which combines ylide and ketene properties. Upon reaction of alcohols, amines and thiols with keteneylidenetriphenylphosphorane the intermediate ketene cation gets intercepted by the more strongly nucleophilic counter anion (alkoxide, amide, thiolate) yieldThe cumulated ylide keteneylidenetriphenylphosphorane (Ph3PCCO) has shown great potential in the construction of heterocyclic compounds. The formation of heterocycles arises from the unique dipolar electronic structure of the cumulated ylide, which combines ylide and ketene properties. Upon reaction of alcohols, amines and thiols with keteneylidenetriphenylphosphorane the intermediate ketene cation gets intercepted by the more strongly nucleophilic counter anion (alkoxide, amide, thiolate) yielding monomer “acyl” ylides. Since acyl ylides enter into Wittig alkenation reactions far more quickly than the starting ylide, multi-component or domino reactions between the latter and a carbonyl compound becomes possible leading to beta,gamma-unsaturated carbonyl derivatives. A further strength of keteneylidenetriphenylphosphorane is its low toxicity, easy accessibility, simple handling and its ability to enter into extended domino reactions, thus this molecule is extremely useful in modern synthetic applications. Our group has recently extended this procedure to the formation of tetronates from keteneylidenetriphenylphosphorane and alpha-hydroxycarboxylic esters. In cases were the ester contains an beta,gamma-unsaturated alkene the corresponding tetronates can be easily converted to either tetronic acids or 3-dispirodihydrofurandiones by careful control of the reaction conditions. Tetronic acids are an important class of heterocycles which exhibit a large array of biological properties. In recent years tetronic acids derivatives have been found to be important HIV-1 protease inhibitors. This work is concerned with using keteneylidenetriphenylphosphorane as a new route to highly functionalised HIV-protease inhibitors. New synthetic techniques such as microwave irradiation is investigated as a means to accelerate Claisen rearrangement reactions. The mechanistic pathway of Claisen/abnormal Claisen rearrangements is investigated in detail. Further examples of 3-dispirodihydrofurandiones are provided with a more in-depth study of the reaction mechanism. The nucleophilic ring opening of these 3-dispirodihydrofurandiones to give 3-substituted tetronic acids is also investigated. These tetronic acids have been found to have potential as lead compounds in the herbicidal industry.show moreshow less
Das kumulierte Ylid Ketenylidentriphenylphosphoran (Ph3PCCO) hat grosses Potential zum Aufbau heterocyclischer Verbindungen. Die Bildung der Heterocyclen ist zurückzuführen auf die einzigartig dipolare elektronische Strucktur des kumulierten Ylids, welches Ylid-und Keteneigenschaften in sich vereint. Während der Reaktion von Alkoholen, Aminen und Thiolen mit Ketenylidentriphenylphosphorane wird das entstandene Ketenkation durch stärkere nukleophile Gegenionen (Alkoxid, Amid, Thiolat) unter BilduDas kumulierte Ylid Ketenylidentriphenylphosphoran (Ph3PCCO) hat grosses Potential zum Aufbau heterocyclischer Verbindungen. Die Bildung der Heterocyclen ist zurückzuführen auf die einzigartig dipolare elektronische Strucktur des kumulierten Ylids, welches Ylid-und Keteneigenschaften in sich vereint. Während der Reaktion von Alkoholen, Aminen und Thiolen mit Ketenylidentriphenylphosphorane wird das entstandene Ketenkation durch stärkere nukleophile Gegenionen (Alkoxid, Amid, Thiolat) unter Bildung monomerer Acylylide abgefangen. Da Acylylide weitaus schneller Wittig-Alkenierungs-Reacktionen eingehen als das Ausgangsylid, werden Multikomponenten und Dominoreaktionen mit Carbonyl Verbindungen möglich, die zu beta,gamma-ungesättigten Carbonylderivaten führen. Eine weitere Stärke von Ph3PCCO ist seine geringe Toxizität, leichte Zugänglichkeit, einfache Handhabung und seine Fähigkeit an ausgedehnten Dominoreaktion teilzunehmen; deshalb ist dieses Molekül in modernen synthetischen Anwendungen sehr wertvoll. Unser Arbeitskreis hat vor kurzem ein verfahren zur Synthese von Tetronaten aus alpha-Hydroxycarbonsäureestern und Ph3PCCO entwickelt. Falls der Ester ein beta,gamma-ungesättigtes Alken enthält können die entsprechenden Tetronate durch genaue Kontrolle der Reaktionsbedingungen in Tetronsäuren oder 3-Dispirodihydrofurandione überführt werden. Tetronsäuren sind eine wichtige Klasse von Heterocyclen, mit vielfältigen biologischen Eigenschaften. Kürzlich wurde zudem entdeckt , dass Tetronsäuren wichtige HIV-1 Protease-Inhibitoren sind. Diese Arbeit befasst sich mit dem Einsatz von Ph3PCCO als neuem Reagenz zur Synthese hochfunktionalisierter HIV-Protease Inhibitoren. Neue synthetische Methoden wie Mikrowellenbestrahlung wurden untersucht, um die Claisen-Umlagerung zu beschleunigen. Der Reaktionsmechanismus Claisen/anormale Claisen-Umlagerung wurde im Detail untersucht. Weitere Beispiele von 3-Dispiro-dihydrofurandionen werden geliefert mit tiefergehenderen Studien über den Reaktionsmechanismus. Die nukleophile Ringöffung dieser 3-Dispirodihydrofurandione, die zu 3-substituierten Tetronsäuren führt, wurde erforscht. Diese Tetronsäuren besitzen grosses Potential als Leitstruktur in der Pflanzenschutzindustrie.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Gary John Gordon
Advisor:Prof. Dr. Rainer Schobert
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:29.03.2004
Year of Completion:2004
SWD-Keyword:Claisen-Umlagerung; HIV-Proteaseinhibitor; Tetronsäure
Tag:Conia Umlagerung; Kumuliertes Ylide
Claisen rearrangement; Conia rearrangement; Cumulated ylides; HIV protease inhibitor; tetronic acids
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
RVK - Regensburg Classification:VK 5507
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-846
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):27.04.2004