Synthese bioaktiver 3-Acyltetronsäuren und 3-Acyltetramsäuren

Syntheses of bioactive 3-Acyltetronic Acids and 3-Acyltetramic Acids

Ketenylidentriphenylphosphoran 21 ist ein vielseitig verwendbarer Synthesebaustein in der Organischen Chemie. 21 reagiert mit aciden Verbindungen wie Aminoestern, Hydroxyestern bzw. Thioestern unter einer Protonierungs-Additionsreaktion zu Amid-, Ester- bzw. Thioesteryliden. Letztere unterliegen bei Erwärmung einer intramolekularen Wittig-Olefinierung zu den entsprechenden Tetramaten, Tetronaten und Thiotetronaten. Diese sind Vorstufen zur Synthese biologisch aktiver Tetram- und Tetronsäuren. InKetenylidentriphenylphosphoran 21 ist ein vielseitig verwendbarer Synthesebaustein in der Organischen Chemie. 21 reagiert mit aciden Verbindungen wie Aminoestern, Hydroxyestern bzw. Thioestern unter einer Protonierungs-Additionsreaktion zu Amid-, Ester- bzw. Thioesteryliden. Letztere unterliegen bei Erwärmung einer intramolekularen Wittig-Olefinierung zu den entsprechenden Tetramaten, Tetronaten und Thiotetronaten. Diese sind Vorstufen zur Synthese biologisch aktiver Tetram- und Tetronsäuren. In der vorliegenden Arbeit gelang die Synthese von polymer-gebundenem Ketenylidentriphenylphosphoran 100. Durch Umsetzung von Triphenylphosphinpolystyrol mit Bromessigsäurebenzylester erhielt man das Phosphoniumsalz 108. Durch Zugabe von LiHMDS unterlag 108 zunächst einer Deprotonierung zum Esterylid und anschließend einer beta Eliminierung zum kumulierten Ylid 100. Dieses hat den großen Vorteil, dass das bei der Wittig-Reaktion als Nebenprodukt entstandene Phosphanoxid durch einfache Filtration entfernt werden konnte. Darüber hinaus wurden bei Umsetzung von 100 mit Aminoestersalzen optisch reine Tetramate 123 erhalten. Bei Verwendung von 2 Äquivalenten des kumulierten Ylids 100 gewann man chirale Tetramate in einer Eintopf-Variante. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Festphasensynthese von Tetronaten. Durch Mitsunobu-Reaktion konnten Äpfelsäuremonoester an Wang-Harz angeknüpft werden. Umsetzung mit Ketenylidentriphenylphosphoran 21 ergab immobilisierte Tetronate, die unter milden Bedingungen durch Bismuthtriflat unter Erwärmen in der Mikrowelle vom Harz abgespaltet wurden. Das Hauptaugenmerk lag jedoch auf der Synthese bioaktiver Naturstoffe aus der Klasse der 3 Acyltetronsäuren und 3 Acyltetramsäuren. So konnte ich Carlosische Säure in 6 Stufen aus Äpfelsäure in einer Gesamtausbeute von 32 % aufbauen. Der Ringschluss zum Tetronat erfolgte durch eine Addition-Wittig-Dominoreaktion mit 21. Der Enzyminhibitor RK-682 konnte in 7 Stufen mit einer Ausbeute von 40 % ausgehend von Methylglycerat 180a gewonnen werden. Durch Erwärmen mittels Mikrowellen wurden die Reaktionszeiten für 2 Schritte von 16 h auf unter 1 h verkürzt. Durch die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe konnte auch die Festphasensynthese von RK 682 realisiert werden. Hierzu synthetisierte ich ausgehend von Benzylglycerat 180b zunächst das Diol 198. Dieses wurde dann durch DMAP katalysierte Veretherung an Polystyrol-Tritylchlorid-Harz angeknüpft. Der Ringschluss zum Tetronat erfolgte durch Zugabe von Ketenylidentriphenylphosphoran 21 zum immobilisierten Hydroxyester 199. Die Entschützung zur Tetronsäure gelang unter milden Bedingungen mit Tetrabutyl-ammoniumfluorid. Yoshiis Protokoll zur Acylierung von Tetronsäuren lieferte die immobilisierte 3-Acyltetronsäure, die anschließend durch TFA/Triethylsilan/DCM (5:5:90) vom Harz abgespalten werden konnte. Durch Erweiterung um eine Mesylierungs-Eliminierungsreaktionssequenz konnte die beschriebene Lösungssynthese von RK-682 auch zur Synthese der antibiotischen Agglomerine A-C herangezogen werden. Das Mycotoxin Tenuazonsäure 220 konnte ich in 4 Stufen ausgehend von immobilisiertem Ketenylidentriphenylphosphoran 100 und Isoleucinbenzylesterhydrotosylat 217 synthetisieren. Die Acylierungsmethode nach Jones ermöglichte eine Isolierung von Tenuazonsäure als Borondifluorid-Chelat. Dieses hatte den großen Vorteil, dass es mittels Säulenchromatographie gereinigt werden konnte. Durch Erwärmen unter Rückfluss in MeOH erhielt ich daraus Tenuazonsäure 220 in hoher Reinheit. Die erst kürzlich aus dem Schwamm Melophlus sarassinorum isolierten Melophline A, B, C und G konnten im Rahmen dieser Arbeit erstmals totalsynthetisch hergestellt werden. Schlüsselschritt war erneut die Bildung des Tetramats aus Ylid 100 und den jeweiligen Aminosäureestern bzw. Aminosäureestersalzen. Durch Bestrahlen der Reaktionsmischung mit Mikrowellen erhielt ich die Tetramate nach nur 30 min in über 90 % Ausbeute. Die Entschützung der Tetramate zu den Tetramsäuren erfolgte quantitativ mit TFA. Anschließende 3-Acylierung unter Mikrowellen-Bedingungen lieferte zunächst die Melophlin Borondifluorid-Chelate, aus denen ich die Melophline durch Erwärmen unter Rückfluss in MeOH erhielt. Die 4 Naturstoffe gewann ich in einer Gesamtausbeute von 43-66 % über 4 Stufen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten gezeigt werden, dass Ketenylidentriphenylphosphoran 21 und sein polymer-gebundenes Analogon 100 hoch effiziente Bausteine zur Synthese von Naturstoffen aus der Klasse der 3-Acyltetronsäuren und 3-Acyltetramsäuren sind. Der Einsatz von mikrowellen-assistierten Reaktionen führte bei entscheidenden Reaktionsschritten zu einer erheblichen Verkürzung der Reaktionszeit und mitunter zu höheren Ausbeuten. Die Entwicklung einer Festphasensynthese für 3-Acyltetronsäuren ermöglicht nun die Automatisierung und eröffnet damit den Zugang zu Substanzbibliotheken.show moreshow less
Keteneylidenetriphenylphosphorane 21 is a versatile building block in organic synthesis. 21 reacts with acidic compounds such as amino esters, hydroxy esters and thio esters to give amide-, ester- and thioester-ylides, through a protonation addition reaction. On heating, these compounds undergo an intramolecular Wittig olefination giving the corresponding tetramates, tetronates and thiotetronates. These are the precursors to various biologically active tetramic and tetronic acids. During the couKeteneylidenetriphenylphosphorane 21 is a versatile building block in organic synthesis. 21 reacts with acidic compounds such as amino esters, hydroxy esters and thio esters to give amide-, ester- and thioester-ylides, through a protonation addition reaction. On heating, these compounds undergo an intramolecular Wittig olefination giving the corresponding tetramates, tetronates and thiotetronates. These are the precursors to various biologically active tetramic and tetronic acids. During the course of this work the synthesis of polymer-bound Keteneylidene-triphenylphosphorane 100 was achieved. Through the reaction of triphenylphosphine polystyrene with benzyl bromoacetate, the phosphonium salt 108 was formed. Upon addition of LiHMDS, a deprotonation occurs giving an esterylid, which via a ß-elimination forms the cumulated ylide 100. The immobilised ylide 100 exhibits reactive properties similar to its soluble analogue. 100 has the benefit that it allows the straightforward removal of the resin bound phosphane oxide which is formed during the Wittig olefination. More importantly, the tetramates formed from amino esters are optically pure. By using 2 equivalents of the cumulated ylide 100, the tetramate can be obtained in a one pot reaction. Another important part of this work involved the solid-phase synthesis of tetronates. Malic acid monoesters were attached to the Wang resin under Mitsunobu reaction conditions. Reaction with the soluble Keteneylidenetriphenylphosphorane 21 led to the formation of polymer-bound tetronates 139, which could be cleaved from the resin under mild conditions using bismuthtriflate and microwave irradiation. The main objective of this work was to synthesize bioactive natural products with the basic structure being 3-acyltetramic acids and 3-acyltetronic acids. In this way it was possible to snythesize Carlosic acid 141 in 6 steps form malic acid, with an overall yield of 32 %. The ring closing reaction forming the tetronate occurred through a domino addition Wittig reaction with Keteneylidenetriphenylphosphorane 21. The enzyme inhibitor RK-682 (166) was generated in 7 steps from methyl glycerate 180a with 40 % overall yield. By using microwaves as the heat source, two of the steps could be shortened from 16 h to under one hour. With the careful selection of protecting groups, the synthesis of RK-682 on solid-phase was achieved. Starting from benzyl glycerate 180b, the diol 198 was formed in 3 steps. This was then attached to the polystyrene tritylchloride resin using a DMAP catalyzed etherification. The corresponding tetronate was then formed by adding Keteneylidenetriphenylphosphorane 21 to the immobilised hydroxy ester 199. The cleavage of the protecting group was accomplished using TBAF. Yoshiis method for acylation of tetronic acids gave the 3-acyltetronic acid, which was cleaved from the resin using TFA/triethylsilane/DCM (5:5:90). The synthesis of the antibiotic Agglomerine A-C derivatives was achieved by an extension of the described solution synthesis of RK-682, adding a mesylation-elimination sequence. The mycotoxin Tenuazonic acid 220 was synthesized in four steps from the immobilized ylide 100 and isoleucine benzyl ester tosylate 217. Using the Jones acylation method, the borondifluoride-complex of Tenuazonic acid was isolated, with the added advantage being that the borondifluorid-complex could be purified through column chormatography. The pure Tenuazonic acid 220 was isolated by heating in refluxing methanol. The first total syntheses of Melophlins A, B, C and G, recently isolated from the sponge Melophlus sarassinorum, were also achieved in this work. The key step was again the formation of a tetramate from the resin bound ylide 100 and the relevant amino acid ester or ester salt. Using microwave irradiation, the tetramates were obtained after only 30 minutes with a yield of more than 90 %. The conversion of the tetramate to the tetramic acid was achieved quantitatively with TFA. Finally, 3-acylation under microwave conditions yielded the Melophlin BF2-chelates. These were once again converted to the natural products through heating in refluxing methanol. By this way the natural products were obtained in four steps in an overall yield of 43-66 %. Throughout the course of this work, it was shown that keteneylidenetriphenylphosphorane 21, and its resin bound analogue 100 are highly efficient building blocks towards the synthesis of natural compounds, from the 3-acyltetronic acid and 3-acyltetramic acid groups. The utilization of microwave assisted reactions led to a shortening of the reaction times, as well as to an increase in the yield of some reactions. The development of the solid-phase methodology leaves open the possibility for automatisation, and the generation of compound libraries.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Carsten Jagusch
Advisor:Prof. Dr. Rainer Schobert
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:22.12.2005
Year of Completion:2005
SWD-Keyword:Naturstoffchemie; Phosphorylide; Präparative organische Chemie; Tandem-Reaktion; Wittig-Reaktion
Tag:Festphasensynthese; Ketenylidentriphenylphosphoran; Mikrowellen-assistierte Synthese; Tetramsäuren; Tetronsäuren
keteneylidenetriphenylphosphorane; microwave-assisted synthesis; solid-phase synthesis; tetramic acid; tetronic acid
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-1967
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):17.01.2006