Totalsynthese von Yahazunol und Untersuchungen zur Synthese von Siphonodictyal C

Total synthesis of yahazunol and analysis on the synthesis of siphonodictyal C

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese der beiden 12-Nordrimane (+)-11-Hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-on und (+)-(8S)-12-Nordriman-8,11-diacetat, dem Sesquiterpenaren Yahazunol sowie Untersuchungen zur Synthese von Siphonodictyal C. Die zentrale Ausgangsverbindung für die Synthese dieser marinen Naturstoffe ist (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester, der über eine dreistufige Synthese ausgehend von beta-Ionon erhalten werden kann. Mit Hilfe von (2R,3R)-2,3-Butandiol bzw. (2S,Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese der beiden 12-Nordrimane (+)-11-Hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-on und (+)-(8S)-12-Nordriman-8,11-diacetat, dem Sesquiterpenaren Yahazunol sowie Untersuchungen zur Synthese von Siphonodictyal C. Die zentrale Ausgangsverbindung für die Synthese dieser marinen Naturstoffe ist (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester, der über eine dreistufige Synthese ausgehend von beta-Ionon erhalten werden kann. Mit Hilfe von (2R,3R)-2,3-Butandiol bzw. (2S,3S)-1,4-Di-O-benzylthreitol ist man in der Lage, die Enantiomeren von (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester in Diastereomere zu überführen und diese nach Reduktion bzw. Debenzylierung chromatographisch zu trennen. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man (+)- bzw. (–)-11-Hydroxy-12-nordriman-8-on bzw. (+)- bzw. (–)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester. Ausgehend von diesen Produkten konnten die beiden 12-Nordrimane (+)-11-Hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-on und (+)-(8S)-12-Nordriman-8,11-diacetat erstmals enantiomerenrein synthetisiert werden. Siphonodictyal C enthält eine Doppelbindung in Pos. 7,8 des Drimanteils. Diese kann durch Umlagerung der 8,12-Doppelbindung erhalten werden. Durch Reduktion von (±)-Albicansäuremethylester, der durch eine Wittig-Reaktion aus (±)-8-Oxo-12-nordriman-11-säuremethylester erhältlich ist, mit Hilfe von DIBAl-H erhält man (±)-Albicanol, das in Gegenwart der Lewis-Säure BF3*Et2O durch eine 1,3-Hydridverschiebung (±)-Drimenol ergibt. Durch Oxidation mit PCC erhält man schließlich (±)-Drimenal. Der zweite Baustein von Siphonodictyal C lässt sich ausgehend von Sesamol synthetisieren. Die freie OH-Gruppe von Sesamol wird mit MEM geschützt und Bromierung liefert schließlich 6-Bromsesamol-MEM-ether. Durch einen Br-Li-Austausch mit n-BuLi bei –100o C erhält man den lithiierten Aromaten, der mit (±)-Drimenal zu den diastereomeren Benzylalkoholen umgesetzt wird. Durch Behandlung mit PTS bei 40o C kommt es zur benzylischen Dehydratisierung und das Alkylidencyclohexadienon wird gebildet. Dieses lässt sich durch Reduktion mit NaBH4 zum entsprechenden Phenol reduzieren, welches anschließend mit DMS methyliert wird. Der nächste Schritt war die Umsetzung mit n-BuLi/DMF, um die Formylgruppe in Pos. 3´ des Aromaten einzuführen. Die abschließende Abspaltung der Schutzgruppen führte nicht zum Erfolg. Auch die Verwendung anderer Schutzgruppen verlief ergebnislos, da hierbei große Probleme bei der Kupplung, der Formylierung und der Schutzgruppenentfernung auftraten. Deshalb wurde die Synthese von Siphonodictyal C auf dieser Stufe beendet. Behandelt man (+)-11-Hydroxy-12-nordriman-8-on mit PTS bei 50o C, so erhält man das alpha,beta-ungesättigte Keton. Dieses ist nun in der Lage mit einem Cuprat in einer 1,4-Michael-Addition zu reagieren. Das benötigte Cuprat erhält man aus dem Grignardreagenz 2,5-Dibenzyloxyphenylmagnesium-bromid und CuI. Das bei der Reaktion entstehende Enol lässt sich durch Zugabe von Acetylchlorid als Enolacetat abfangen. Durch alkalische Verseifung erhält man das 12-Norsesquiterpenaren und durch anschließende Wittig-Reaktion (+)-Zonarol-dibenzylether. Die in Yahazunol enthaltene äquatoriale Hydroxygruppe in Pos. 8 lässt sich durch Epoxidierung der exo-cyclischen Doppelbindung von (+)-Zonaroldibenzylether und anschließende reduktive Öffnung des Epoxids mit LiAlH4 einführen. Der letzte Schritt in der Synthese war die Abspaltung der beiden Benzylschutzgruppen. Dies geschah hydrogenolytisch mit Palladium als Katalysator. Yahazunol konnte mit einer Ausbeute von 61 % erhalten werden. Die spektroskopischen Daten und der Drehwert der synthetisierten Verbindung stimmten mit denen der isolierten Verbindung gut überein.show moreshow less
The present work deals with the synthesis of two 12-nordrimanes (+)-11-hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-one and (+)-(8S)-12-nordrimane-8,11-diacetate and yahazunol as well as investigations for the synthesis of siphonodictyal C. (±)-8-Oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester is the key synthon for the synthesis of these marine natural products and can be obtained from beta-ionone within three steps. The enantiomers of (±)-8-oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester can be transformed with the aid of (2The present work deals with the synthesis of two 12-nordrimanes (+)-11-hydroxy-12-nordrim-9,11-en-8-one and (+)-(8S)-12-nordrimane-8,11-diacetate and yahazunol as well as investigations for the synthesis of siphonodictyal C. (±)-8-Oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester is the key synthon for the synthesis of these marine natural products and can be obtained from beta-ionone within three steps. The enantiomers of (±)-8-oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester can be transformed with the aid of (2R,3R)-2,3-butanediol and (2S,3S)-1,4-di-O-benzylthreitol in diastereomers. After reduction or hydrogenation the diastereomers can be separated by chromatography. After removal of the protecting groups (+)- and (–)-11-hydroxy-12-nordriman-8-one or (+)- and (–)-8-oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester could be obtained. Starting from these products both 12-nordrimanes could be synthesized in enantiomerically pure form for the first time. Siphonodictyal C (2) possesses a double bond in pos. 7,8 of the drimane part. The 7,8 bond can be obtained by isomerization of the 8,12-double bond. By reduction of (±;)-albicanic acid methyl ester, which could be achieved by Wittig-reaction from (±)-8-oxo-12-nordrimanic-11-acid methyl ester, with DIBAl-H to (±)-albicanol, which is rearranged by an 1,3-hydride shift in presence of the Lewis acid BF3*Et2O into (±)-drimenol. Oxidation of (±)-drimenol with PCC yielded (±)-drimenal. The second part of siphonodictyal C could be synthesized starting from sesamol. The free OH-group of sesamol is protected by MEM and bromination leads to 6-bromo-sesamol-MEM-ether. The Br-Li-exchange with n-BuLi at –100o C gives the lithiated sesamol-MEM-ether, which reacts with (±)-drimenal to the diastereomeric benzylic alkohols. Treatment with PTS at 40o C leads to benzylic dehydration and the alkylidenecyclohexadienone is formed. The phenol is obtained by reduction of with NaBH4. Methylation with DMS gives. The next step is the introduction of the formyl group in position 3´ by n-BuLi/DMF. The deprotection was not sucessful. The use of other protecting groups was also negative because of big problems at coupling, formylation and deprotection. Due to these problems the synthesis of siphonodictyal C was stopped at this step. Treatment of (+)-11-hydroxy-12-nordriman-8-one with PTS at 50o C leads to the alpha,beta-unsaturated ketone. The cuprate catalyzed conjugated 1,4-Michael-addition of 2,5-dibenzyloxyphenylmagnesium bromide to (+)-8-oxo-12-nordrim-9,11-ene yielded the enolate anion trapping with acetic anhydride. Treatment of the resulting enolacetate with potassium hydroxide in methanol afforded the ketone. Wittig reaction of with Ph3PCH2 gave (+)-zonarol dibenzyl ether. The equatorial OH-group of yahazunol could be obtained by epoxidation of the exo-cyclic double bond of (+)-zonarol dibenzyl ether followed by reductive opening of the epoxide with LiAlH4. The major compound was debenzylated with H2 and palladium as catalyst to the desired yahazunol (1) in 61 % yield. A comparison of NMR data and optical rotations of synthetic yahazunol with natural one showed good agreement.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Chemie
Author: Thorsten Laube
Advisor:Prof. Dr. Karlheinz Seifert
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Date of final exam:22.10.2004
Year of Completion:2004
SWD-Keyword:Biologische Aktivität; Drimane; Naturstoff; Sesquiterpenoide; Synthese
Tag:1; 4-Addition; Cuprate; Enantiomerentrennung; Michael-Addition; Yahazunol
Synthesis; biological activity; natural compound; sesquidterpene arene
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
RVK - Regensburg Classification:VK 8557
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-1239
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):02.12.2004